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Neuro-protezione come trattamento terapeutico per la prevenzione della Retinopatia diabetica

La retinopatia diabetica (DR) è una patologia della retina di tipo infiammatorio caratterizzata dalla neo-vascolarizzazione della macula per angiogenesi. Si distinguono due forme di DR, una forma precoce in cui non vi è neoangiogenesi e una forma più tardiva detta proliferativa, perché marcatamente caratterizzata dalla proliferazione di nuovi vasi sanguigni. Le cause di questa patologia sono derivanti dall’alterazione del metabolismo del glucosio. Il diabete, infatti, è responsabile dell’iperglicemia cronica che attiva una serie di vie metaboliche che producono metaboliti tossici, i quali si accumulano nel sangue determinando danni in diversi tessuti dell’organismo, tra cui la retina. La retina subisce un danno che con il tempo, in assenza di interventi terapeutici efficaci, può portare alla cecità. La DR si sviluppa nel 75% dei pazienti affetti da diabete mellito di tipo 1 e nel 50% dei pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2, indicando come all’aumentare del tempo di persistenza di alti livelli di glucosio nel sangue aumenta la predisposizione allo sviluppo della patologia. Sin dall’inizio l’attenzione è stata focalizzata sulla proliferazione dei vasi sanguigni, sull’aumento della permeabilità vascolare, sulla leucostasi e quindi per molto tempo la DR è stata considerata una malattia microvascolare. Intorno al 1998 furono pubblicati i primi lavori che dimostrarono l’esistenza del danno nella neuroretina e che questo danno precede il danno vascolare. Nello sviluppo della patologia si ha una lenta e graduale perdita di cellule ganglionari e amacrine e rilascio di fattori di crescita pro-angiogenici come VEGF (fattore di crescita endoteliale vascolare) insieme a fattori pro-infiammatori. Ciò suggerisce una correlazione tra degenerazione neuronale e vasculopatia, indice della sofferenza delle cellule retiniche. Tale sofferenza si manifesta quindi come risposta adattativa delle cellule della retina alla perturbazione del sistema derivante dall’iperglicemia.
Lo scopo della tesi è stato quello di dimostrare che se la fase precoce della DR è caratterizzata da una sofferenza neuronale cui consegue il rilascio di fattori pro-angiogenici, questi possono essere prevenuti effettuando un trattamento neuroprotettivo. A tale scopo il modello sperimentale è stato trattato con possibili molecole neuroprotettive, focalizzando l’attenzione verso i neuropeptidi rilasciati fisiologicamente dalle cellule della retina. Il modello sperimentale usato consiste in colture organotipiche di retina espiantata da topi sani in cui sono state riprodotte le condizioni stressanti che si manifestano nella retinopatia diabetica, come l’alto glucosio, lo stress ossidativo e la presenza di prodotti avanzati della glicazione (AGE). La scomposizione delle diverse componenti stressanti che contribuiscono alla patogenesi di questa malattia permette di individuare in quale processo l’eventuale molecola neuroprotettiva agisce. La correlazione tra apoptosi ed espressione/rilascio di VEGF permette di confermare l’ipotesi che esiste una correlazione tra neurodegenerazione e vasculopatia e il VEGF sembra essere la molecola che lega queste due componenti patologiche. Questa correlazione è stata verificata con l’uso di octreotide (analogo sintetico della somatostatina) e di PACAP, due neuropeptidi liberati da varie popolazioni di cellule retiniche, valutando il loro effetto sul danno neuronale e espressione/rilascio di VEGF. I trattamenti fatti con i neuropeptidi riducono l’apoptosi a carico dei neuroni retinici così come il rilascio di VEGF. Ciò suggerisce la possibilità che trattamenti terapeutici effettuati nelle fasi precoci della DR con sostanze ad azione neuroprotettiva possano essere applicati nella prevenzione della DR, in quanto la riduzione del danno neuronale dovrebbe prevenire il danno vascolare indotto da agenti pro-angiogenici mediante la riduzione della produzione di VEGF.