ETD

• dinamica molecolare
• docking
• GPR55
• interazioni farmacoforiche

GPR55 è un recettore transmembrana associato a proteine G che presenta una somiglianza strutturale con i recettori CB1 e CB2 del sistema endocannabinoide. È considerato da molti come 3° possibile recettore del sistema endocannabinoide, in quanto ha una reattività simile con diversi agonisti e antagonisti dei recettori CB1 e CB2. GPR55 è coinvolto in numerose patologie, per tale motivo è importante l’individuazione di suoi nuovi modulatori. L’obiettivo di tesi consiste nell’individuare i potenziali punti farmacoforici di questo recettore, tramite un approccio “fragment-based”, da utilizzare come punto di partenza per nuovi inibitori. Si tratta di un metodo basato sull’analisi delle interazioni di specifici frammenti molecolari con la proteina tramite docking e simulazioni di dinamica molecolare. Al fine di condurre questa analisi sono stati presi in considerazione frammenti modello (acetato, ammonio, benzene, ciclopropano, formaldeide, metanolo e metilammina) e sono stati sottoposti a docking molecolare in 5 diverse porzioni all’interno del sito recettoriale della proteina. La migliore “pose” di legame ottenuta per ogni frammento è stata quindi analizzata tramite simulazioni di dinamica molecolare (MD), allo scopo di valutare la stabilità delle interazioni predette dal docking. Infine, attraverso la formazione dei clusters dei frame ottenuti dalla MD, è stato possibile individuare le zone del sito recettoriale maggiormente occupate da ciascun frammento, analizzare le principali interazioni frammento-proteina e identificare il frame rappresentativo. I risultati ottenuti contribuiscono alla generazione di un nuovo modello farmacoforico della proteina, utile nella la ricerca e scoperta di nuovi potenziali inibitori di GPR55.