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Thesis etd-12172021-130719


Thesis type
Tesi di laurea magistrale LM5
Author
LEPRI, SOFIA
URN
etd-12172021-130719
Thesis title
Sintesi stereoselettiva e reiterativa di oligosaccaridi con legame β-1,4 assistita dal microonde
Department
FARMACIA
Course of study
CHIMICA E TECNOLOGIA FARMACEUTICHE
Supervisors
relatore Prof.ssa Di Bussolo, Valeria
relatore Dott. Di Pietro, Sebastiano
Keywords
  • reiterative synthesis
  • sintesi reiterativa
  • stereoselectivity
  • stereoselettività
  • oligosaccharides
  • oligosaccaridi
Graduation session start date
26/01/2022
Availability
Withheld
Release date
26/01/2025
Summary
Gli oligosaccaridi stereodefiniti, oligomeri di carboidrati che comprendono da 2 a 30 unità monosaccaridiche, risultano estremamente interessanti per una vasta gamma di applicazioni mediche, vista loro rilevanza come mediatori chiave in numerosi processi fisiologici e patologici.
Attualmente esistono, ad esempio, numerosi farmaci antibatterici, antivirali, antitumorali, ma anche vaccini, il cui principio attivo è composto da oligosaccaridi e/o glicoconiugati. Considerando quindi l’interesse nei confronti degli oligosaccaridi e dei glicoconiugati, la ricerca farmaceutica ha investito molte energie nello sviluppo di metodi chimici ed enzimatici per la sintesi stereocontrollata di questa classe di composti. La sintesi in laboratorio di oligosaccaridi risulta ancora oggi una sfida sintetica: negli ultimi anni grazie allo sviluppo di diverse metodologie di glisosidazione stereoselettive è stato possibile realizzare la sintesi di oligo-strutture di carboidrati, sebbene molti di questi protocolli prevedano tediose procedure di protezione e deprotezione, nonché di attivazione nello step di glicosidazione. Tra le metodologie più attraenti rimane la sintesi “one-pot”: essa prevede che il glicosil donatore, reagisca in un unico batch con il glicosil accettore, ed il prodotto di questo processo costituisca il glicosil accettore dello step successivo, ottenendo oligosaccaridi in tempi di reazione brevi e senza il bisogno di manipolazione di gruppi protettivi e di eventuali purificazioni intermedie.
Il mio lavoro di tesi ha avuto come obiettivo l’ottimizzazione della sintesi stereoselettiva di sistemi oligosaccaridici 2,3-insaturi con legame β-1,4, mediante l’impiego del vinil epossido come glicosil donatore e di glicosil accettori costituiti da sistemi allilici generati “in situ”, a partire dalla reazione iniziale fra il vinil epossido ed un iniziatore costituito dall’alcol allilico. Studi precedenti sul processo di oligomerizzazione, condotti nel laboratorio dove ho svolto il mio lavoro di tesi, avevano previsto l’utilizzo del palladio zero (palladio tetrakis bis trifenil fosfina) come catalizzatore; il mio interesse si è quindi focalizzato sull’individuazione di una procedura di attivazione del processo alternativa all’uso del palladio, per individuare una nuova strategia di sintesi semplice, veloce, innovativa ed al tempo stesso economica. A questo scopo è stato utilizzato il microonde per promuove la reazione. La procedura generale di oligomerizzazione, messa a punto durante questa tesi, prevede l’aggiunta del glicosil donatore vinil epossido, generato in situ mediante ciclizzazione in ambiente basico per t-BuOK del suo precursore stabile idrossi mesilato, ad una serie di glicosil accettori precedentemente sintetizzati (che rappresentano quindi la prima unità dell’oligomero) e far procedere la reazione in microonde, consumando completamente l’epossido senza una purificazione degli intermedi, costituiti dai sistemi allilici in crescita (metodologia “one pot”). Con lo scopo di ottimizzare la procedura di sintesi sono state prima effettuate diverse prove, variando un parametro di reazione alla volta (metodo di aggiunta, concentrazione, solvente, etc.); poi, dopo aver trovato la procedura più promettente, gli oligomeri ottenuti sono stati separati e completamente caratterizzati mediante studi mono- e bidimensionali NMR. L’oligomerizzazione procede, come previsto sulla base della dimostrata coordinazione fra glicosil donatore e glicosil accettore mediante legame a idrogeno, con una completa stereoselettività β e si ottengono principalmente gli oligomeri con le lunghezze desiderate accanto a minori quantità di oligomeri a 1-2 unità superiori ed inferiori.
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