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Il fegato rappresenta uno degli organi metabolicamente più complessi e rilevanti dell’organismo umano, in quanto coinvolto in numerose funzioni indispensabili per il mantenimento dell’omeostasi fisiologica.

Oltre ad essere sede di processi fondamentali quali la sintesi proteica e la produzione di molecole essenziali per la digestione, il fegato svolge un ruolo chiave nella detossificazione di xenobiotici e nel catabolismo di componenti cellulari danneggiate. In ambito metabolico, regola in maniera meticolosa i processi di sintesi, degradazione e trasporto dei lipidi. In particolare, è responsabile dell’assemblaggio delle VLDL (Very Low Density Lipoproteins), lipoproteine ricche di trigliceridi, che necessitano di energia per il trasporto degli acidi grassi al tessuto adiposo e e muscolare.

Un’alterazione del metabolismo lipidico, tipicamente associata a condizioni di obesità, sedentarietà e insulino-resistenza, conduce ad un accumulo anomalo di trigliceridi negli epatociti, dove si presentano sotto forma di goccioline lipidiche citoplasmatiche.

Tale processo è alla base della steatosi epatica associata a disfunzione metabolica (Metabolic dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease, MASLD), patologia ad oggi estremamente diffusa a livello globale, la cui incidenza è stimata attorno al 30% nella popolazione adulta, con un aumento previsto negli anni avvenire.

La forma iniziale della malattia è spesso pericolosamente asintomatica, ma il progredire dell’accumulo lipidico causa stress ossidativo, incremento delle specie reattive dell’ossigeno (ROS) e conseguente danno cellulare. Questa condizione può evolvere nella steatoepatite associata a disfunzione metabolica (Metabolic-dysfunction Associated Steatohepatitis, MASH), caratterizzata da processi infiammatori, fibrosi e potenziale progressione verso la cirrosi epatica.

Nei casi più gravi, il quadro patologico può sfociare nell’epatocarcinoma (Hepatocellular Carcinoma, HCC), uno dei tumori maligni con il più elevato tasso di mortalità.

Negli ultimi decenni, numerosi studi hanno evidenziato la correlazione tra lo stato metabolico epatico e l’azione degli ormoni tiroidei, T4 (tiroxina) e T3 (triiodotironina), i quali regolano processi cruciali quali lipolisi, lipogenesi e metabolismo energetico. Ridotti livelli sierici di questi ormoni si associano infatti a un incremento dei grassi a livello epatico.

Tuttavia, l’utilizzo terapeutico degli ormoni tiroidei nell’uomo è stato abbandonato a causa degli effetti collaterali sistemici, imputabili principalmente all’attivazione indiscriminata dell’isoforma α dei recettori tiroidei (Thyroid Hormone Receptor-α, THRα), altamente espressa in tessuti sensibili come cuore e ossa. Gli effetti collaterali includono tachicardia, aritmie, perdita di massa muscolare, demineralizzazione ossea e alterazioni neurologiche.

Da queste evidenze è emersa la necessità di sviluppare tiromimetici selettivi per l’isoforma β del recettore tiroideo (THRβ), espressa prevalentemente nel fegato e responsabile degli effetti metabolici desiderati.

L’agonismo selettivo di THRβ rappresenta dunque un approccio terapeutico mirato, in grado di offrire benefici nel trattamento della MASLD e della MASH, minimizzando gli effetti avversi legati all’attivazione di THRα. Un risultato di notevole rilevanza clinica in questo ambito è l’approvazione, nel marzo 2024, del farmaco Resmetirom da parte della FDA: si tratta del primo agonista THRβ-selettivo disponibile in commercio, capace di ridurre significativamente colesterolo e trigliceridi epatici.

All’interno del laboratorio presso il quale ho condotto la mia tesi, sono stati sintetizzati nel corso degli anni numerosi tiromimetici a struttura diarilmetanica, tra questi, il composto TG68 e il suo metabolita attivo IS25, che si sono distinti per il loro profilo farmacologico: studi in vitro hanno confermato l’agonismo selettivo su THRβ e la capacità di promuovere la lipolisi.

Alla luce del potenziale di TG68, il presente lavoro di tesi si è concentrato inizialmente sulla caratterizzazione del profilo di attivazione della molecola. Con l’obiettivo di verificare l’ipotesi che TG68, in quanto profarmaco, venga attivato metabolicamente in vivo attraverso la sua conversione in IS25, in questa tesi sono stati analizzati estratti di fegato, cuore e reni provenienti da topi sottoposti a dieta ricca di grassi (High Fat Diet, HFD) e precedentemente trattati con TG68 (dose 10mg/kg, durata 1 setimana) o con IS25 (dose 10mg/kg, durata 1 settimana). L’analisi mediante spettrometria di massa accoppiata a cromatografia liquida (LC-MS) ha evidenziato la presenza di IS25 nei campioni epatici dei topi trattati con TG68, confermando sperimentalmente la conversione metabolica e la caratteristica di profarmaco epato-mirato di TG68.

Parallelamente sono stati sintetizzati nuovi tiromimetici strutturalmente correlati a IS25, con l’obiettivo di ottimizzare le proprietà farmacologiche (hit-to-lead optimization) e incrementare la potenza di attivazione di THRβ.