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• cancro
• HDAC
• idrazidi
• istoni deacetilasi
• multi target

Gli istoni deacetilasi (HDAC) sono enzimi appartenenti a una famiglia di idrolasi Zn-dipendenti che hanno la funzione di rimuovere i gruppi acetili dal N-terminale delle code della lisina a livello degli istoni e da altre proteine. La sovra espressione o l'attività anomala di HDAC è strettamente correlata all’insorgenza di diverse patologie, tra cui il cancro. Nello specifico, questi enzimi sono indispensabili per numerose funzioni correlate ai tumori, tra cui crescita e proliferazione cellulare, differenziazione, regolazione del ciclo cellulare, motilità e migrazione, angiogenesi, autofagia e apoptosi. Per questo motivo HDAC è considerato un target per lo sviluppo di potenziali farmaci per il trattamento dei tumori. In particolare, gli inibitori di HDAC sono costituiti da tre componenti: un gruppo cap che interagisce con la superficie dell’enzima, uno Zinc-Binding Group (ZBG) che si trova all’interno della tasca catalitica e forma legami di coordinazione con lo ione zinco e un linker, collega il gruppo cap con il ZBG e deve essere di lunghezza e proprietà steriche appropriate.
Tra i classici inibitori di HDAC ritroviamo gli caratterizzati dalla presenza di acido idrossamico nella loro struttura. Tra questi ritroviamo vorinostat e belinostat somministrati per via orale per il trattamento del linfoma cutaneo a cellule T.
La presenza di questo acido comporta alcuni svantaggi, in quanto è altamente suscettibile alla glucurodinazione da parte dell’enzima glucuronosiltransferasi (UGT), e, risultando positive al test Ames, queste molecole sono predisposte a generare mutagenicità.
Recentemente è emersa una nuova famiglia di potenti inibitori delle HDAC caratterizzati dalla struttura idrazidica come tipologia distinta di gruppo legante lo zinco (ZBG). Oltre alla loro elevata potenza, questi composti presentano caratteristiche farmacocinetiche favorevoli, tra cui rapido inizio e lunga durata d’azione, fino a 96 ore ed eccellente stabilità metabolica, con un’emivita superiore a 15 ore.
Le idrazidi rappresentano un’alternativa pratica ed efficace rispetto agli inibitori di HDAC tradizionali idrossamici. Le N-alchil-idrazidi hanno avuto un impatto significativo nel trattamento oncologico, risultando strumenti avanzati capaci di bloccare in maniera selettiva e potente le HDAC. Successivamente, sono state sviluppate le idrazidi con un profilo multi-target per il trattamento del cancro, ad esempio HDAC/ VEGF e HDAC/CD13, che combinano la capacità anti-metastatica e anti-invasione, unitamente alle proprietà citotossiche degli inibitori di HDAC.
L’obiettivo principale di questa tesi è quello di fornire una panoramica sui composti idrazidici inibitori di HDAC che grazie agli studi delle relazioni struttura-attività (SAR), combinate con studi di docking, possono fornire uno spunto ai ricercatori per esplorare nuove strategie per la progettazione di inibitori selettivi di HDAC come potenziali agenti antitumorali.