ETD

• azaindole core
• HCC
• MASH
• MASLD
• recettori per ormoni tiroidei
• scaffold azaindolico
• selectivity
• selettività
• THR-β
• thyroid hormone receptors

Il fegato svolge un ruolo centrale nel metabolismo e nella regolazione dell’omeostasi, intervenendo nella sintesi proteica, nella detossificazione e nel metabolismo lipidico. Un’alterazione dell’equilibrio tra produzione e trasporto dei lipidi, mediato dalle VLDL, può causare accumulo di grassi negli epatociti, stress ossidativo e danno cellulare, favorendo l’insorgenza della MASLD, patologia cronica in forte crescita a livello globale. La MASLD può evolvere in MASH e, nei casi più gravi, in cirrosi ed epatocarcinoma, una neoplasia ad alta mortalità. Un bersaglio terapeutico promettente è rappresentato dai recettori degli ormoni tiroidei, in particolare THRβ, prevalentemente epatico e coinvolto nel controllo dei lipidi. Agonisti selettivi per THRβ, come Resmetirom, hanno mostrato elevata efficacia clinica. In questo contesto, studi precedenti hanno identificato composti tiromimetici diarilmetanici promettenti; tuttavia, l’aumento di potenza è risultato associato a perdita di selettività. Per superare questo limite, il presente lavoro si concentra sulla progettazione di nuovi derivati con scaffold azaindolico, mirati a incrementare la selettività per THRβ e ridurre gli effetti collaterali.

The liver plays a central role in metabolism and in the maintenance of homeostasis, being involved in protein synthesis, detoxification, and lipid metabolism. An imbalance between lipid production and transport, mediated by very low-density lipoproteins (VLDL), can lead to abnormal fat accumulation in hepatocytes, causing oxidative stress and cellular damage, and promoting the onset of metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease (MASLD), a chronic condition with a rapidly increasing global prevalence. MASLD can progress to metabolic dysfunction–associated steatohepatitis (MASH) and, in severe cases, to cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC), a highly lethal malignancy.
A promising therapeutic target is represented by thyroid hormone receptors, particularly the β isoform (THRβ), which is predominantly expressed in the liver and is involved in lipid regulation. Selective THRβ agonists, such as resmetirom, have demonstrated high clinical efficacy. In this context, previous studies identified promising diarylmethane-based thyromimetic compounds; however, increased potency was accompanied by a loss of selectivity. To overcome this limitation, the present work focuses on the design of new derivatives featuring an azaindole scaffold, aimed at enhancing THRβ selectivity while reducing undesired side effects.