• 5-fluorouracile
• carcinoma del colon-retto
• diidropirimidina deidrogenasi
• polimorfismi
• tossicità

Le fluoropirimidine (5-Fluorouracile ed il suo profarmaco capecitabina) sono molto utilizzate in oncologia per il trattamento di molti tumori solidi, il loro uso, tuttavia, può essere associato a grave tossicità nel paziente, talvolta letale. La diidropirimidina deidrogenasi (DPD) è il principale enzima del metabolismo delle fluoropirimidine ed agisce inattivandole. Esistono varianti genetiche della DPD ad attività enzimatica ridotta o assente ed il paziente portatore del deficit enzimatico può manifestare gravi tossicità in seguito al trattamento chemioterapico, tra cui neutropenia, diarrea e stomatite. Non esistendo un metodo sicuro per identificare i pazienti a rischio, è stato svolto uno studio farmacogenetico volto a valutare i polimorfismi associati a tossicità, da impiegare per escludere i pazienti a rischio da un trattamento potenzialmente letale o per chiarire i motivi di una tossicità manifestata dopo le prime somministrazioni del farmaco. Lo studio si è composto di due fasi: una retrospettiva, dove sono stati genotipizzati pazienti che hanno sviluppato tossicità grave per identificare i polimorfismi associati ad eventi avversi, ed una fase prospettica nella quale i pazienti sono stati esaminati per la presenza della mutazione maggiormente implicata nelle reazioni avverse gravi. Da un campione di sangue periferico è estratto DNA genomico, amplificato con PCR, analizzato in DHPLC e sequenziato. Sono stati evidenziati sei polimorfismi maggiormente associati a tossicità comprendenti il 496A>G, 1601G>A, 1627A>G, 1896T>C, IVS14+1G>A, 2194G>A. Il risultato della genotipizzazione potrà essere utilizzato come screening pre-trattamento per i pazienti, consigliando per quelli con genotipo a rischio una dose ridotta rispetto a quella standard o uno schema terapeutico alternativo.