• fluoropirimidine
• DPD
• tossicità
• polimorfismi

Le fluoropirimidine (5-fluorouracile ed il suo profarmaco capecitabina) sono tra i farmaci più utilizzati in oncologia per il trattamento di molti tumori solidi. Il loro uso, tuttavia, può essere associato a gravi tossicità nel paziente e, talvolta, può rivelarsi letale. La diidropirimidina deidrogenasi (DPD) è il principale enzima coinvolto nel metabolismo delle fluoropirimidine ed agisce inattivandole. Esistono varianti geniche della DPD ad attività enzimatica ridotta o nulla ed il paziente portatore del deficit enzimatico può manifestare gravi tossicità in seguito al trattamento chemioterapico, tra cui diarrea, stomatite, neutropenia ed hand-foot syndrome. Poiché non esiste un metodo sicuro per identificare i pazienti a rischio, è stato svolto uno studio farmacogenetico volto a valutare i polimorfismi associati a tossicità, al fine di identificare un biomarcatore predittivo di tossicità ed escludere i pazienti a rischio da un trattamento potenzialmente letale. Lo studio si è composto di due fasi: una prima fase retrospettiva, dove sono stati genotipizzati i pazienti che hanno sviluppato tossicità gravi per identificare i polimorfismi associati al deficit enzimatico, ed una fase prospettica nella quale i pazienti sono stati esaminati per la presenza della mutazione maggiormente implicata nelle reazioni avverse gravi. L’analisi è stata effettuata a partire da un campione di sangue periferico da cui è stato estratto DNA genomico, amplificato con PCR, analizzato in DHPLC e sequenziato, oppure analizzato in PCR Real Time. Sono stati evidenziati sette polimorfismi maggiormente associati a tossicità: 496A>G, 1601G>A, 1627A>G, 1896T>C, IVS14+1G>A, 2194G>A, 2846A>T. Il risultato della genotipizzazione potrà essere utilizzato come screening pre-trattamento per i pazienti, consigliando per quelli con genotipo a rischio una dose ridotta rispetto a quella standard o uno schema terapeutico alternativo.