• Edoxaban (valvulopathy
• Edoxaban)
• prosthesis
• protesi
• valvulopatie

Nel presente studio si intende valutare per la prima volta il farmaco inibitore del Fattore Xa della coagulazione edoxaban (da solo o in combinazione con aspirina a basso dosaggio) per la prevenzione di eventi tromboembolici in un modello sperimentale di maiale con valvola meccanica, a partire da 3 mesi dopo l'impianto.
La gestione antitrombotica dei pazienti con valvole cardiache meccaniche (MHV) continua ad essere una sfida medica importante.
Le MHV sono più resistenti delle bioprotesi e sono quindi preferibilmente impiantate in pazienti con una lunga aspettativa di vita. Sono state anche associate a una maggiore aspettativa di vita. D'altra parte, le MHV sono molto più trombogeniche delle bioprotesi, e richiedono l’anticoagulazione per tutta la vita per evitare trombosi subcliniche e complicanze tromboemboliche.
Allo stato attuale, ciò si ottiene con gli antagonisti della vitamina K (VKA), sebbene gli eventi tromboembolici con VKA si verifichino ancora a 1-2 per 100 anni-paziente e un sanguinamento maggiore si verifichi con una frequenza di 1.4 per 100/pazienti-anno.
Gli svantaggi ben noti dei VKA sono le interazioni con diversi alimenti e farmaci e la necessità di un monitoraggio di laboratorio permanente attraverso l’International Normalized Ratio (INR).
Le ben note limitazioni dei VKA hanno spinto l'accettazione diffusa di anticoagulanti orali non antagonisti della vitamina K (NOAC).
Questi farmaci includono dabigatran, che inibisce selettivamente la trombina (fattore II), e rivaroxaban, apixaban, edoxaban e betrixaban, che bloccano l'attività del fattore (F) Xa.
Tutti i NOAC sono però attualmente controindicati - e quindi condividono una controindicazione assoluta - in tutti i pazienti con MHV, e questo sulla base di uno svantaggio emerso in un singolo studio, riguardante il dabigatran (studio randomizzato di fase II per valutare la sicurezza e farmacocinetica di dabigatran etexilato orale in pazienti dopo la sostituzione di valvola cardiaca (RE-ALIGN).
Nella nostra rivalutazione di questo argomento abbiamo proposto di analizzare nuovamente il problema dell'anticoagulazione per le MHV a partire dalla fisiopatologia della tromboembolia in questo contesto.
Edoxaban è il quarto NOAC approvato per uso clinico per la prevenzione dell'ictus / embolia sistemica nella FA e per il trattamento del tromboembolismo venoso (TEV) dopo il completamento di studi clinici comparativi randomizzati su larga scala contro warfarin.
Oltre alle dimostrazioni di efficacia e sicurezza, edoxaban ha alcune peculiari proprietà farmacologiche che rendono il suo utilizzo un'interessante opzione terapeutica per i pazienti che richiedono un trattamento anticoagulante.
Come rivaroxaban ed apixaban, edoxaban è un inibitore selettivo e diretto del FXa della coagulazione. L'inibizione del fattore Xa nella cascata della coagulazione porta a una riduzione della generazione di trombina e quindi a una riduzione della formazione e della progressione del trombo.
In questo studio sono stati effettuati interventi di sostituzione valvolare cardiaca in posizione mitralica ed è stata effettuata una terapia anticoagulante con edoxaban più aspirina in un follow up che ha avuto come endpoint di osservazione i tre mesi.
Tutti gli interventi e le varie fasi della sperimentazione sono stati effettuati nel pieno rispetto delle principali norme del Protocollo Benessere Animale in merito al quale anche i tesisti del progetto vengono formati appositamente presso i corsi di formazione dell’area del CNR.
Gli esiti dello studio permetterebbero di ipotizzare l’impiego del farmaco anticoagulante edoxaban attraverso uno studio clinico di Fase II con pazienti in cui vengano impiantate valvole meccaniche che, se ne provasse la sicurezza ed efficacia, permetterebbe l’utilizzo di edoxaban in questa classe di pazienti fino ad ora esclusi da tale possibilità.
L’estensione anche a pazienti con MHV dei NOAC, farmaci risultati sicuri efficaci e più maneggevoli del warfarin in numerosi contesti clinici, rappresenterebbe un importante contributo alla salute e al miglioramento della qualità della vita di una cospicua porzione di pazienti cardiopatici nonché al contenimento della spesa sanitaria conseguente all’utilizzo di farmaci più sicuri efficaci e gestibili.
Lo studio, nella sua ideale prosecuzione sull’uomo, avrebbe anche un impatto socio-economico in quanto (a) eviterebbe a pazienti il controllo periodico routinario dell’INR, con tutto quello che tale routine comporta; (b) consentirebbe probabilmente un ri-aumento dei casi di impianto di MHV, più durevoli rispetto alle bioprotesi.
L’esecuzione del progetto potrebbe permettere a giovani laureati o specilizzandi di acquisisre conoscenze sia in ambito farmacologico che chirurgico nonché l’utilizzo dei modelli animali.

In the present study, we intend to evaluate for the first time the coagulation factor Xa inhibitor drug edoxaban (alone or in combination with low-dose aspirin) for the prevention of thromboembolic events in an experimental pig model with a mechanical valve, starting 3 months after implantation.
Antithrombotic management of patients with mechanical heart valves (MHV) continues to be a major medical challenge.
MHVs are more resistant than bioprostheses and are therefore preferably implanted in patients with a longlife expectancy. They have also been associated with increased life expectancy. On the other hand, MHVs are much more thrombogenic than bioprostheses, requiring lifelong anticoagulation to avoid subclinical thrombosis and thromboembolic complications.
At present, this is achieved with vitamin K antagonists (VKAs), although thromboembolic events with VKA still occur at 1-2 per 100 patient-years and major bleeding occurs at a frequency of 1.4 per 100/patient-years.
The well-known disadvantages of VKAs are interactions with different foods and medications and the need for permanent laboratory monitoring through the International Normalized Ratio (INR).
The well-known limitations of VKAs have prompted widespread acceptance of non-vitamin K antagonistic oral anticoagulants (NOACs).
These drugs include dabigatran, which selectively inhibits thrombin (factor II), and rivaroxaban, apixaban, edoxaban, and betrixaban, which block the activity of factor (F)Xa.
However, all NOACs are currently contraindicated - and therefore share an absolute contraindication - in all patients with MHV, and this is based on a disadvantage that emerged in a single study, concerning dabigatran (randomized phase II study to evaluate the safety and pharmacokinetics of oral dabigatran etexilate in patients after heart valve replacement (RE-ALIGN).
In our re-evaluation of this topic we proposed to re-analyze the problem of anticoagulation for MHV starting from the pathophysiology of thromboembolism in this context.
Edoxaban is the fourth NOAC approved for clinical use for the prevention of stroke/systemic embolism in AF and for the treatment of venous thromboembolism (VTE) following completion of large-scale randomized comparative clinical trials against warfarin.
In addition to evidence of efficacy and safety, edoxaban has some peculiar pharmacological properties that make its use an attractive therapeutic option for patients requiring anticoagulant treatment.
Like rivaroxaban and apixaban, edoxaban is a selective and direct inhibitor of the FXa of coagulation. Inhibition of factor Xa in the coagulation cascade leads to a reduction in thrombin generation and thus a reduction in thrombus formation and progression.
In this study, heart valve replacement surgery was performed in the mitral position and anticoagulant therapy with edoxaban plus aspirin was performed in a follow-up that had three months as an observation endpoint.
All the interventions and the various phases of the experimentation were carried out in full compliance with the main rules of the Animal Welfare Protocol on which the thesis students of the project are also specially trained at the training courses of the CNR area.
The results of the study would allow us to hypothesize the use of the anticoagulant drug edoxaban through a Phase II clinical trial with patients in whom mechanical valves are implanted which, if proven to be safe and effective, would allow the use of edoxaban in this class of patients until now excluded from this possibility.
The extension of NOACs to patients with MHV, drugs that have been found to be safe, effective and more manageable than warfarin in numerous clinical settings, would represent an important contribution to the health and improvement of the quality of life of a large portion of cardiac patients, as well as to the containment of health care costs resulting from the use of safer, more effective and manageable drugs.
The study, in its ideal continuation on humans, would also have a socio-economic impact as (a) it would avoid patients the routine periodic check of the INR, with all that this routine entails; (b) would probably allow a re-increase in cases of MHV implantation, which are more durable than bioprostheses.
The execution of the project could allow young graduates or specialists to acquire knowledge in both pharmacology and surgery as well as the use of animal models.