• brain connectivity
• connettività celebrale
• depressione resistente al trattamento
• disturbo post traumatico da stress
• esketamina
• esketamine
• ketamina
• ketamine
• lsd
• mdma
• neuroplasticità
• neuroplasticity
• post traumatic stress disorder (PTSD)
• psicoterapia psichedelica assistita
• psilocibina
• psilocybin
• psychedelic assisted psychotherapy
• psychedelics
• treatment resistant depression (TRD)

La riscoperta delle sostanze psichedeliche nel contesto terapeutico rappresenta un passo importante nella psichiatria moderna. Le sostanze psichedeliche si classificano in psichedelici classici/tipici e psichedelici atipici, basandosi sulle loro diverse manifestazioni psicologiche e meccanismi d'azione neurobiologici. Gli psichedelici tipici, come DMT, psilocibina e LSD, dal punto di vista farmacologico sono serotoninergici, agendo prevalentemente sui recettori della serotonina, principalmente sul recettore 5-HT2A. Al contrario, la ketamina e l'MDMA sono considerati atipici. Dal punto di vista farmacologico la ketamina è uno psichedelico glutammatergico che agisce sui recettori NMDA del glutammato, mentre l’MDMA è uno psichedelico monoaminergico, in quanto modula i livelli di monoamine endogene, come serotonina, dopamina e norepinefrina. Numerosi studi preclinici e clinici hanno indagato il meccanismo d’azione di questi composti, rivelando un aspetto comune: la neuroplasticità, che si ricollega a fenomeni di neurogenesi, sinaptogenesi e dendritogenesi. Tali cambiamenti neuroplastici influenzano la connettività cerebrale, principalmente la circuiteria cortico-limbica, in particolare la corteccia prefrontale e l'ippocampo, che risultano maggiormente compromesse nei disturbi mentali. Si osservano anche alterazioni nella connettività funzionale e diretta tra il talamo e le aree corticali, accompagnate da una riduzione del gating talamico. Questo porta a un aumento della sincronia nelle aree sensoriali del cervello e a una diminuzione dell'integrità delle aree associative. Parallelamente a questo, avviene un cambiamento nell'interazione di tre circuiti fondamentali: il default mode network (DMN), l'executive control network (ECN) e il salience network (SN). Il DMN è coinvolto nel pensiero introspettivo e nel senso di identità; la sua disattivazione durante l'assunzione di psichedelici è associata a esperienze di trascendenza e connessione. L’ECN, che gestisce le funzioni cognitive superiori, mostra una riduzione della connettività interna e un'accentuata integrazione con il DMN, facilitando così una ristrutturazione cognitiva profonda. Inoltre, il SN, che identifica gli stimoli significativi, aumenta la sua interazione con il DMN durante lo stato psichedelico, potenziando l'attenzione verso esperienze rilevanti e significative. Inoltre, si riscontra un aumento dell’entropia e della complessità del segnale, suggerendo una riorganizzazione dei processi cognitivi e percettivi. Questo fenomeno sembrerebbe ipotizzare che l'effetto terapeutico degli psichedelici potrebbe essere legato alla loro capacità di interrompere i pattern di pensiero e comportamento stagnanti, consentendo ai pazienti di affrontare e superare modelli disfunzionali che si sono cristallizzati nel tempo. Questa ristrutturazione cognitiva può aprire la strada a nuove prospettive e strategie di coping, favorendo una maggiore adattabilità e benessere psicologico. In questo contesto, la psicoterapia assistita da psichedelici (PAP) si presenta come un approccio terapeutico innovativo, combinando l'uso di composti psichedelici con un programma strutturato di psicoterapia. La PAP è generalmente suddivisa in quattro fasi, tra cui screening iniziale, preparazione, somministrazione del farmaco e integrazione. Sotto la guida di professionisti qualificati, i pazienti possono vivere esperienze di introspezione profonda e rielaborazione emotiva. Il valore terapeutico degli psichedelici deriva dalla loro capacità di potenziare i processi psicoterapeutici. Le sostanze psichedeliche inducono esperienze intense e trasformative. La psilocibina è nota per le esperienze visive e l'introspezione profonda; l’LSD è associato a una maggiore espansione della coscienza; la ketamina genera esperienze dissociative; l’MDMA amplifica l'empatia e la connessione interpersonale. Queste esperienze possono fungere da inflection points, momenti di svolta che sembrerebbero influenzare profondamente il benessere psicologico e la prospettiva esistenziale degli individui. Un altro aspetto interessante è il fenomeno del “bagliore psichedelico”, descritto come una sensazione di rinnovamento, chiarezza e connessione profonda con se stessi e con il mondo circostante. Molti utenti riportano di vivere momenti di intensa lucidità e di riscoperta interiore, durante i quali si sentono più in sintonia con le proprie emozioni e pensieri. Questo stato di coscienza elevata suggerisce un potenziale di trasformazione personale significativo, in grado di favorire cambiamenti duraturi nella percezione di sé e nella propria vita. nel 2017 la Food and Drug Administration (FDA) ha designato la psicoterapia assistita da 3,4-metilenediossimetanfetamina (MDMA) per il trattamento del disturbo post traumatico da stress (PTSD) come “Breakthrough Therapy”, e successivamente sono stati condotti due studi di fase III. L'anno successivo, la psilocibina ha ottenuto lo stesso riconoscimento per la depressione resistente al trattamento, con uno studio di fase III attualmente in corso. Inoltre, nel 2019, è stato autorizzato l'uso clinico dello spray nasale all'esketamina per la depressione resistente al trattamento. Il percorso verso l'uso terapeutico della dietilammide dell'acido lisergico (LSD) è più complesso, sia a causa del suo impiego durante la controcultura sia per le sue peculiarità neurobiologiche e farmacocinetiche. Tuttavia, recenti studi hanno riportato risultati promettenti, in particolare per quanto riguarda l'ansia associata a malattie gravi.
Restano ancora diversi interrogativi da chiarire riguardo al potenziale terapeutico delle sostanze psichedeliche, in particolare se questo derivi principalmente dal loro effetto neurotrofico, dall'esperienza soggettiva e dallo stato di coscienza alterato, o da una combinazione di entrambi. Alcuni studi suggeriscono che l'intensità dell'effetto psichedelico gioca un ruolo cruciale nei benefici a lungo termine, con esperienze mistiche e sensazioni di connessione identificate come significative. Tuttavia, alcuni ricercatori evidenziano l'importanza delle azioni neurobiologiche dei composti, suggerendo che anche senza esperienze significative i pazienti possano trarre beneficio dalla terapia.
In sintesi, la ricerca scientifica sta confermando diverse proprietà terapeutiche delle sostanze psichedeliche, che presentano potenzialità molto promettenti. È fondamentale continuare la ricerca per definire protocolli chiari e garantire un utilizzo sicuro ed efficace nella pratica clinica.
The rediscovery of psychedelic substances in a therapeutic context represents an important step in modern psychiatry. Psychedelic substances are classified into classic/typical psychedelics and atypical psychedelics, based on their different psychological manifestations and neurobiological mechanisms of action. Typical psychedelics, such as DMT, psilocybin, and LSD, are pharmacologically serotonergic, primarily acting on serotonin receptors, mainly the 5-HT2A receptor. In contrast, ketamine and MDMA are considered atypical. Pharmacologically, ketamine is a glutamatergic psychedelic that acts on NMDA receptors of glutamate, while MDMA is a monoaminergic psychedelic, as it modulates the levels of endogenous monoamines such as serotonin, dopamine, and norepinephrine.
Numerous preclinical and clinical studies have investigated the mechanism of action of these compounds, revealing a common aspect: neuroplasticity, which is linked to phenomena of neurogenesis, synaptogenesis, and dendritogenesis. These neuroplastic changes influence brain connectivity, primarily in the corticolimbic circuitry, particularly the prefrontal cortex and hippocampus, which are most affected in mental disorders. Functional connectivity changes are also observed between the thalamus and cortical areas, accompanied by reduced thalamic gating. This leads to increased synchrony in the sensory areas of the brain and a decrease in the integrity of associative areas.
Concurrently, changes occur in the interaction of three fundamental circuits: the default mode network (DMN), the executive control network (ECN), and the salience network (SN). The DMN is involved in introspective thought and a sense of identity; its deactivation during psychedelic use is associated with experiences of transcendence and connection. The ECN, which manages higher cognitive functions, shows reduced internal connectivity and increased integration with the DMN, facilitating deep cognitive restructuring. Additionally, the SN, which identifies significant stimuli, increases its interaction with the DMN during the psychedelic state, enhancing attention to relevant and meaningful experiences. An increase in signal entropy and complexity suggests a reorganization of cognitive and perceptual processes. This phenomenon implies that the therapeutic effect of psychedelics may be linked to their ability to disrupt stagnant thought and behavior patterns, allowing patients to confront and overcome dysfunctional patterns that have crystallized over time. This cognitive restructuring can pave the way for new perspectives and coping strategies, promoting greater adaptability and psychological well-being.
In this context, psychedelic-assisted psychotherapy (PAP) emerges as an innovative therapeutic approach, combining the use of psychedelic compounds with a structured psychotherapy program. PAP is generally divided into four phases: initial screening, preparation, drug administration, and integration. Under the guidance of qualified professionals, patients can experience deep introspection and emotional processing. The therapeutic value of psychedelics derives from their ability to enhance psychotherapeutic processes. Psychedelic substances induce intense and transformative experiences. Psilocybin is known for visual experiences and deep introspection; LSD is associated with greater consciousness expansion; ketamine generates dissociative experiences; MDMA amplifies empathy and interpersonal connection. These experiences can serve as inflection points, turning moments that profoundly influence individuals' psychological well-being and existential perspectives.
Another interesting aspect is the phenomenon of "psychedelic afterglow," described as a feeling of renewal, clarity, and deep connection with oneself and the surrounding world. Many users report experiencing moments of intense clarity and inner rediscovery, during which they feel more attuned to their emotions and thoughts. This elevated state of consciousness suggests significant potential for personal transformation, capable of fostering lasting changes in self-perception and life.
In 2017, the Food and Drug Administration (FDA) designated psychedelic-assisted psychotherapy with 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA) for the treatment of post-traumatic stress disorder (PTSD) as "Breakthrough Therapy," and subsequently, two phase III studies were conducted. The following year, psilocybin received the same recognition for treatment-resistant depression, with a phase III study currently underway. Furthermore, in 2019, clinical use of esketamine nasal spray for treatment-resistant depression was authorized. The path toward therapeutic use of lysergic acid diethylamide (LSD) is more complex, both due to its use during counterculture movements and its neurobiological and pharmacokinetic peculiarities. However, recent studies have reported promising results, particularly regarding anxiety associated with severe illnesses.
Several questions remain regarding the therapeutic potential of psychedelic substances, particularly whether this arises mainly from their neurotrophic effects, subjective experiences, altered states of consciousness, or a combination of both. Some studies suggest that the intensity of the psychedelic effect plays a crucial role in long-term benefits, with mystical experiences and feelings of connection identified as significant. However, some researchers emphasize the importance of the neurobiological actions of the compounds, suggesting that even without significant experiences, patients may benefit from the therapy.
In summary, scientific research is confirming various therapeutic properties of psychedelic substances, which show very promising potential. It is essential to continue research to define clear protocols and ensure safe and effective use in clinical practice.