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La proteina Tau, identificata quasi cinquant’anni fa nei tessuti cerebrali, è una MAP, ossia una proteina associata ai microtubuli (MT) e la sua funzione principale nei neuroni è quella di “stabilizzare” il citoscheletro. Tau è uno dei principali fattori in grado di indurre tossicità neuronale in un gruppo di malattie neurodegenerative denominate Tauopatie. In particolare, insieme alle placche di proteina β-amiloide è il segno distintivo della malattia di Alzheimer. Non è ancora chiaro quali siano i meccanismi molecolari che coinvolgono Tau, né in che modo si possa prevenire la patogenesi neurodegenerativa. Ad oggi si sa che alla neurotossicità di Tau contribuiscono l’iperfosforilazione, il distacco dai microtubuli, la successiva aggregazione in grovigli (tangles) che determinano morte dei neuroni. Gli aggregati possono diffondere nelle diverse aree del cervello causando il propagarsi della patologia. Fin dalla sua identificazione è stato dimostrato che Tau è presente non solo nel citoplasma, ma anche in altre regioni subcellulari, nello specifico, nei dendriti e nel compartimento nucleare, dove esercita funzioni legate rispettivamente alla trasmissione sinaptica e presumibilmente alla protezione del genoma. La scoperta del ruolo della proteina Tau in vari compartimenti cellulari, soprattutto nel nucleo, apre una nuova visione nelle Tauopatie. I dati ottenuti in modelli cellulari, in modelli animali e nel cervello umano indicano che Tau nucleare è cruciale per la stabilità del genoma e per far fronte allo stress cellulare. Inoltre, la sua traslocazione nucleare, le interazioni con il DNA/RNA nucleare e le proteine suggeriscono che potrebbe svolgere molteplici ruoli nel nucleo. E’ stato dimostrato che Tau regola l’espressione di geni correlati alla patologia di Alzheimer, è coinvolta nel mantenimento dell’integrità dell’involucro nucleare e nella struttura del nucleolo. Nonostante la centralità di queste funzioni nelle attività del neurone, questi aspetti sono poco studiati dal punto di vista patologico. In questa tesi saranno esplorate le funzioni canoniche e non canoniche di Tau con particolare attenzione ai meccanismi possibilmente coinvolti nel suo trasporto al nucleo e alle funzioni nucleari.