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• Fostamatinib - immune thrombocytopenia
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• trombocitopenia immune

La trombocitopenia immune origina da molteplici meccanismi, come la distruzione periferica delle piastrine rivestite da anticorpi anti piastrinici (opsonizzate), la trombopoiesi compromessa e la distruzione delle piastrine mediata dalle cellule T; ogni meccanismo patogeno svolge un ruolo indipendente nella generazione della trombocitopenia. Si ritiene che l'evento chiave sia la produzione di anticorpi anti piastrinici che prendono di mira le glicoproteine piastriniche.
Le piastrine opsonizzate si legano alle cellule presentanti l'antigene attraverso il recettore Fc (FcR), inducendo l'inglobamento e la fagocitosi piastrinica Syk dipendente
I macrofagi attivati e le cellule dendritiche inducono la proliferazione delle cellule T helper CD4 + reattive alle piastrine, che amplificano la produzione di anticorpi anti piastrinici da parte dei linfociti B attivati.
La ITP si classifica come primaria o secondaria, il paziente può presentare condizioni di rischio o predisponenti oppure la ITP può essere scatenata da un’altra malattia.
La ITP primaria può avere alla base cause ereditarie, le quali provocano la diminuzione della produzione dei megacariociti oppure un’immunodeficienza combinata.
La ITP secondaria, invece, può essere indotta dall’eparina la cui fisiopatologia comprende la formazione di un immunocomplesso costituito da autoanticorpi contro il complesso fattore piastrinico 4 (PF4)-eparina; dai vaccini COVID-19 dove si osserva la formazione di anticorpi antiPF4; dai farmaci come clorotiazidi, estrogeni e sostanze come l’etanolo, sopprimono direttamente la proliferazione e la differenziazione dei megacariociti oppure può essere causata da infezioni come HIV, HCV o dalla sindrome da anticorpi anti fosfolipidi.
Tra le terapie di prima linea troviamo i corticosteroidi che riducono la risposta immunitaria; le immunoglobuline per via endovenosa utilizzate per supportare la conta piastrinica; le immunoglobuline anti-RhD che si legano sugli eritrociti, determinando la clearance delle cellule rivestite da anticorpi e inibendo quella delle piastrine opsonizzate. Le terapie di seconda linea prevedono rituximab ovvero un anticorpo monoclonale diretto contro CD20, una glicoproteina di membrana espressa sulle cellule B, provocandone una deplezione rapida e profonda; gli agonisti del recettore della trombopoietina, la quale è responsabile della differenziazione delle cellule staminali emopoietiche in megacariociti e, infine, la splenectomia poiché la milza contiene i macrofagi che esprimono recettori FcγR che si legano alle piastrine rivestite di anticorpi, attivando così la via Syk e la fagocitosi delle piastrine.
La nuova strategia terapeutica vede come protagonista fostamatinib, un inibitore a piccola molecola della tirosina chinasi splenica Syk, molecola chiave nell'immunità innata e adattativa.
Il fostamatinib viene progettato come profarmaco, scisso dalla fosfatasi alcalina da parte degli enterociti nel metabolita attivo R406; la sua biodisponibilità orale assoluta è del 55%. In circolo si trova legato alle proteine plasmatiche e viene distribuito in tutti i tessuti eccetto che nel SNC; è substrato della Pgp.
Viene metabolizzato dal fegato dall’isoforma CYP3A4 e viene escreto prevalentemente nelle feci.
Gli studi clinici di fase II e fase III hanno dimostrato la sua efficacia portando sia ad un aumento della conta piastrinica sia ad una diminuzione degli attacchi emorragici; tuttavia, presenta alcuni effetti collaterali come ipertensione, nausea, cefalea, aumento delle transaminasi e neutropenia, sebbene sia rara.
Fostamatinib è stato approvato nell’aprile del 2018 dalla FDA statunitense per il trattamento della trombocitopenia immune cronica e refrattaria negli adulti.

Immune thrombocytopenia (ITP) arises from multiple mechanisms, including the peripheral destruction of platelets coated with antiplatelet antibodies (opsonized), compromised thrombopoiesis, and T-cell–mediated platelet destruction; each pathogenic mechanism plays an independent role in the development of thrombocytopenia. The key event seems to be the production of antiplatelet antibodies targeting platelet glycoproteins.
Opsonized platelets bind to antigen-presenting cells through the Fc receptor (FcR), inducing Syk-dependent platelet engulfment and phagocytosis. Activated macrophages and dendritic cells promote the proliferation of CD4+ platelet-reactive helper T cells, which in turn amplify the production of antiplatelet antibodies by activated B lymphocytes.
ITP is classified as primary or secondary: patients may have predisposing or risk conditions, or ITP may be triggered by another disease.
Primary ITP may have underlying hereditary causes, such as reduced megakaryocyte production or combined immunodeficiency.
Secondary ITP, on the other hand, can be induced by heparin, whose pathophysiology involves the formation of immune complexes consisting of autoantibodies against the platelet factor 4 (PF4)–heparin complex; by COVID-19 vaccines, in which the formation of anti-PF4 antibodies has been observed; or by drugs such as chlorothiazides, estrogens, and substances like ethanol, which directly suppress megakaryocyte proliferation and differentiation. It can also be caused by infections such as HIV, HCV, or from antiphospholipid antibody syndrome.
First-line therapies include corticosteroids, which reduce the immune response; intravenous immunoglobulins (IVIG), used to support platelet count; and anti-RhD immunoglobulins, which bind to erythrocytes, leading to clearance of antibody-coated cells and thereby inhibiting the clearance of opsonized platelets.
Second-line therapies include rituximab, a monoclonal antibody directed against CD20, a membrane glycoprotein expressed on B cells, resulting in their rapid and profound depletion; thrombopoietin receptor agonists, which promote the differentiation of hematopoietic stem cells into megakaryocytes; and splenectomy, since the spleen contains macrophages expressing FcγR receptors that bind antibody-coated platelets, thereby activating the Syk pathway and platelet phagocytosis.
A new therapeutic strategy involves fostamatinib, a small-molecule inhibitor of spleen tyrosine kinase (Syk), a key enzyme in both innate and adaptive immunity.
Fostamatinib is designed as a prodrug, cleaved by intestinal alkaline phosphatase into its active metabolite R406. Its absolute oral bioavailability is about 55%. In circulation, it is bound to plasma proteins and distributed throughout the tissues except the central nervous system; it is also a substrate of P-glycoprotein (Pgp). The drug is metabolized in the liver mainly by the CYP3A4 isoenzyme and is excreted primarily in the feces.
Phase II and III clinical trials have demonstrated its efficacy, showing both an increase in platelet count and a reduction in bleeding episodes. However, fostamatinib may cause certain adverse effects, including hypertension, nausea, headache, elevated transaminases, and rarely neutropenia.
Fostamatinib was approved in April 2018 by the USA FDA for the treatment of chronic and refractory immune thrombocytopenia in adults.