ETD

• 7T
• Hereditary Spastic Paraplegia
• MRI
• Parkinson Disease
• Ultra High Field

La paraplegia spastica ereditaria (Hereditary Spastic Paraplegia, HSP) è un disturbo neurodegenerativo ereditario molto eterogeneo, che interessa principalmente gli arti inferiori, del quale sono state identificate diverse forme. Si manifesta tipicamente, nella così detta “forma pura”, con spasticità, iperreflessia e debolezza muscolare. Sono descritte, tuttavia, “forme complesse” di HSP caratterizzate da sintomi aggiuntivi, tra questi sono annoverati sintomi quali rigidità, bradicinesia e tremori, classici di un interessamento extrapiramidale, in analogia con il Morbo di Parkinson (PD). Parleremo di questi pazienti come “HSP PD-like”.
Studi precedenti hanno dimostrato che, nei pazienti con PD e in altri parkinsonismi degenerativi, sequenze di risonanza magnetica (RM) pesate in T2* sono in grado di rilevare un anomalo accumulo di ferro nella porzione dorsolaterale della substantia nigra (SN), in una regione nota come Nigrosoma 1 (N1). Nei soggetti sani, N1 appare iperintenso (il cosiddetto “segno della coda di rondine”), mentre nella maggior parte dei pazienti con PD diventa ipointenso. Questa alterazione di segnale è particolarmente evidente alle scansioni di RM al 7 Tesla, grazie all’elevata sensibilità ai fenomeni di suscettibilità magnetica e all’alta risoluzione spaziale.
In questo studio, abbiamo ipotizzato che i pazienti HSP PD-like presentino un anomalo accumulo di ferro a livello di N1, visibile qualitativamente nelle immagini e quantificabile mediante una tecnica di RM chiamata Quantitative Susceptibility Mapping (QSM).
Per verificare questa ipotesi, abbiamo incluso in questo studio pilota 10 pazienti con HSP clinicamente e geneticamente confermata, seguiti regolarmente presso il centro neurologico della Fondazione IRCCS Stella Maris, e due gruppi di controllo: il primo composto da 10 soggetti sani e il secondo da 10 pazienti con PD. I pazienti con HSP sono stati ulteriormente suddivisi in due sottogruppi: 5 con fenotipo HSP PD-like e 5 pazienti con HSP senza caratteristiche extrapiramidali (d’ora in avanti indicati come “HSP non PD-like”). Dopo aver ottenuto il consenso informato scritto, tutti i partecipanti sono stati sottoposti a una RM encefalica con magnete a 7 Tesla presso la Fondazione IMAGO7 tra Gennaio 2018 e Settembre 2025. Lo studio è stato approvato dal comitato etico locale.
Sono state utilizzate due sequenze 3D Multi-Echo Gradient Echo (Susceptibility Weighted ANgiography – SWAN, GE Healthcare) per ottenere due serie di immagini: una per l’analisi qualitativa e l’altra per la valutazione quantitativa della suscettività magnetica di N1. Per l’analisi qualitativa, due neuroradiologi con esperienza in imaging a campo ultra-alto e in patologie neurodegenerative hanno valutato la SN bilateralmente, classificando ciascun N1 come normale o patologico. Per l’analisi quantitativa, in ciascun partecipante è stata ottenuta una mappa di suscettibilità secondo una pipeline nota. Più in dettaglio, per ogni soggetto l’immagine di magnitudo della sequenza SWAN per la QSM è stata allineata alla corrispondente immagine morfologica pesata in T2*. Successivamente, è stata effettuata una trasformazione con deformazione (“trasformation warp”) per allineare l’immagine morfologica allo spazio dell’atlante. Infine, le trasformazioni sono state concatenate per adattare l’immagine QSM sull’atlante e la suscettibilità magnetica della regione N1 è stata estratta utilizzando una regione di interesse probabilistica.
Nell’analisi qualitativa, l’aspetto della regione N1 nelle immagini morfologiche T2* pesate è stato classificato come patologico in tutti i pazienti con HSP PD-like (5/5) e come normale in tutti i pazienti con HSP non PD-like (5/5). Inoltre, l’aspetto di N1 è risultato patologico in tutti i pazienti con PD (10/10) e normale in tutti i soggetti sani (10/10).
Dopo aver selezionato, per ciascun soggetto, la regione N1 con la maggiore suscettività magnetica, abbiamo confrontato i valori medi di suscettività tra i gruppi. La suscettività media di N1 è risultata significativamente più elevata nei pazienti con HSP PD-like rispetto ai soggetti sani (p < 0,01) e nei pazienti con PD rispetto ai soggetti sani (p <=0,01).
Questi risultati preliminari sembrano supportare l’ipotesi di un anomalo accumulo di ferro nella regione N1 nei pazienti HSP e sintomi di interessamento extrapiramidale, in modo analogo a quanto osservato nella maggior parte dei pazienti con parkinsonismi degenerativi. La perdita del "segno della coda di rondine" ha dimostrato di avere un’accuratezza del 100% nel distinguere tra pazienti HSP con e senza sintomi extrapiramidali.

Hereditary Spastic Paraplegia (HSP) is a highly heterogeneous inherited neurodegenerative disorder mainly affecting the lower limbs, with several distinct forms identified. The so-called "pure form" typically presents with spasticity, hyperreflexia, and muscle weakness. However, "complex forms" of HSP have also been described, and are characterized by additional symptoms. Some patients have symptoms resembling Parkinson’s Disease (PD), like rigidity, bradykinesia, and tremors, typically associated with extrapyramidal involvement. These latter patients will be hereafter refer to as “HSP PD-like”.
Previous studies have shown that, in patients with PD and other degenerative parkinsonisms, T2*-weighted magnetic resonance imaging (MRI) can detect the abnormal iron accumulation in the dorsolateral portion of the substantia nigra (SN), an area called Nigrosome 1 (N1). In healthy controls, N1 is hyperintense (the so called "swallow tail sign"), whereas in most PD patients it becomes hypointense. This signal alteration is particularly evident in 7T MRI scans because of the very high sensitivity to susceptibility phenomena and the spatial resolution of images.
In this study, we hypothesized that HSP PD-like patients have abnormally high iron accumulation in N1, visible at image inspection and quantifiable with an MR technique called Quantitative Susceptibility Mapping (QSM).
To test this hypothesis, we included in this pilot study 10 patients with clinically and genetically confirmed HSP, regularly followed at the neurological center of the Fondazione IRCCS Stella Maris, and two control groups: the first consisted of 10 healthy subjects, and the second of 10 PD patients. The HSP patients were further divided into two subgroups: 5 with HSP PD-like phenotype and 5 HSP patients without extrapyramidal features (hereinafter referred to as “HSP non PD-like”). After obtaining written informed consent, all participants underwent a 7T MRI of the brain at the Fondazione IMAGO7 between January 2018 and September 2025. The study was approved by the local ethics committee.
Two 3D Multi-Echo Gradient Echo sequences (Susceptibility Weighted ANgiography – SWAN, GE Healthcare) were used to obtain two sets of images, one for the qualitative and the other for the quantitative N1 assessment. For the qualitative analysis, two neuroradiologists experienced in ultra-high field imaging and neurodegenerative disorders assessed the SN bilaterally and classified each N1 as either normal or pathological. For the quantitative analysis, a susceptibility map was obtained in each participant according with a known pipeline. In more details, for each subject the magnitude of the SWAN for QSM was aligned to the corresponding morphological T2* weighted image. Then, a transformation warp was computed to align the morphological image to the atlas space. Finally, the transformations were concatenated to warp the QSM image onto the atlas and the magnetic susceptibility of N1 was extracted using a probabilistic region of interest.
In the qualitative analysis, N1 appearance in T2*-weighted morphological images was classified as pathological in all patients with HSP PD-like (5/5) and normal in all patients with HSP (5/5). Furthermore, N1 appearance was pathological in all PD patients (10/10) and normal in all healthy controls (10/10).
After selecting the N1 with the highest susceptibility in each subject, we compared the mean susceptibility values across groups. N1 mean susceptibility was significantly higher in patients with HSP PD-like than in healthy controls (p < 0.01), and in PD patients than in healthy controls (p = 0.01).
These preliminary results seem to support the N1 abnormal iron accumulation in HSP patients with extrapyramidal features, similarly to most patients with degenerative Parkinsonisms. The loss of the “swallow tail sign” was found to be 100% accurate in distinguishing between HSP patients with and without extrapyramidal features.