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• Prevenzione
• Rame
• Stress ossidativo
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• α-sinucleina

La Malattia di Parkinson (PD) è la seconda malattia neurodegenerativa più diffusa dopo la Malattia di Alzheimer. È una patologia complessa e debilitante, caratterizzata dalla perdita progressiva dei neuroni dopaminergici nella substantia nigra e dall’accumulo di corpi di Lewy, strutture proteiche anomale composte principalmente da α-sinucleina, che sfocia in una progressiva disfunzione motoria e in una serie di sintomi di tipo non motorio. Sebbene l'eziologia precisa non sia ancora completamente compresa, un aspetto emergente della ricerca riguarda il ruolo dei metalli di transizione, in particolare il rame, nel processo neurodegenerativo che caratterizza la PD.
Nel contesto della neurobiologia, il rame svolge un ruolo fondamentale come cofattore enzimatico in molte reazioni biochimiche del sistema nervoso centrale. Questo metallo è essenziale per diverse funzioni cerebrali, tra cui la sintesi di neurotrasmettitori e la difesa contro lo stress ossidativo. In condizioni normali, il rame è strettamente regolato e partecipa a importanti processi cellulari. Tuttavia, nella PD un accumulo anomalo di rame può contribuire a meccanismi patogeni come l’aggregazione proteica e lo stress ossidativo.
Uno dei segni distintivi della PD è la presenza di corpi di Lewy, costituiti principalmente da aggregati di α-sinucleina a livello neuronale. Questi aggregati non solo compromettono la funzione neuronale, ma possono anche essere propagati ad altre aree cerebrali, contribuendo alla diffusione della malattia. Studi recenti hanno dimostrato che gli ioni rame (Cu II) possono legarsi strettamente all'α-sinucleina monomerica in vitro, coinvolgendo la porzione N-terminale e la catena laterale di His50 della proteina, inducendo sia cambiamenti conformazionali nella proteina che ne promuovono l’aggregazione; sia cambiamenti nelle proprietà redox del metallo. Questo fenomeno rappresenta un passaggio cruciale nella formazione dei corpi di Lewy e nello sviluppo della neurodegenerazione; si ritiene infatti, che la chelazione del rame da parte delle fibre amiloidi di α-sinucleina contribuisca alla dis-omeostasi del rame osservata nei pazienti con PD.
Il rame gioca un ruolo ambivalente nel meccanismo patologico della malattia: oltre a favorire l’aggregazione proteica, l’eccesso di rame può catalizzare la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) e dell’azoto (RNS), portando a danno da stress ossidativo e a neuroinfiammazione, due processi chiave nella progressione della malattia. Lo stress ossidativo non solo danneggia i neuroni dopaminergici, ma amplifica la neuroinfiammazione, creando un circolo vizioso che accelera la degenerazione neuronale. La capacità del rame di catalizzare reazioni redox lo rende, pertanto, un fattore chiave nel determinare il grado di stress ossidativo presente nei pazienti affetti da PD; tuttavia, i ROS possono anche facilitare l'accumulo di metalli nei neuroni quando sono sottoposti a stress ossidativo, ma non è ancora stata data una risposta alla domanda su quale, tra i metalli o i ROS, sia il primo a innescare la neurodegenerazione.
Un recente filone di ricerca riguarda la cuproptosi, un processo di morte cellulare regolato dal rame la cui morfologia, proprietà biochimiche e meccanismo d’azione differiscono dalle forme note di morte cellulare, come l’apoptosi, l’autofagia e la necrosi. Questo meccanismo potrebbe essere implicato nell'insorgenza della malattia, accelerando la degenerazione neuronale. La cuproptosi rappresenta un nuovo paradigma nel campo delle patologie neurodegenerative, fornendo nuove potenziali spiegazioni per i processi di morte cellulare osservati nella PD.
I dati attuali suggeriscono che sia livelli di rame in eccesso, sia la carenza di rame possono essere dannosi e pertanto è essenziale un attento controllo omeostatico. Queste considerazioni aprono una nuova importante area per potenziali interventi terapeutici basati sull’integrazione o la rimozione del rame nelle malattie neurodegenerative, tra cui la Malattia di Parkinson. Ridurre o modulare i livelli di rame potrebbe rappresentare una strategia promettente sia per la prevenzione che per il trattamento della malattia. Alcuni chelanti del rame e altre terapie mirate sono già oggetto di studio clinico. Tuttavia, è essenziale trovare un equilibrio, poiché il rame è fondamentale per molte funzioni cerebrali. Le future terapie dovranno mirare a ristabilire l’omeostasi del rame nel cervello, riducendo il suo ruolo patogeno senza compromettere le sue funzioni fisiologiche essenziali.