ETD

• inflammatory bowel diseases
• malattie infiammatorie croniche intestinali
• P2X4
• P2X4
• purinergic system
• sistema purinergico

Le malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI) sono patologie complesse caratterizzate da infiammazione persistente, dolore viscerale e alterazione della barriera epiteliale intestinale (BEI). Nonostante i progressi terapeutici, le attuali strategie farmacologiche risultano spesso inefficaci nel garantire una remissione duratura e nel controllo del dolore addominale cronico. In questo contesto, il recettore purinergico P2X4 (P2X4R) è emerso come un target promettente per la modulazione congiunta dei processi infiammatori e della sensibilizzazione neuronale.
La tesi ha valutato gli effetti di due antagonisti selettivi di P2X4R di nuova sintesi, NC-2600 e NP-1815-PX, in un modello murino di colite indotta da acido 2,4-dinitrobenzensolfonico. Nella prima fase è stato dimostrato che il blocco di P2X4R riduce significativamente i parametri infiammatori e i livelli di IL-1β, inibendo l’attivazione canonica e non canonica dell’inflammasoma NLRP3. Nella seconda fase, entrambi i composti hanno attenuato l’ipersensibilità viscerale e preservato l’integrità della BEI, effetto attribuibile alla riduzione della risposta infiammatoria mediata da IL-1β.
Nel complesso, i risultati evidenziano come l’inibizione di P2X4R rappresenti una strategia innovativa e multifattoriale per il trattamento delle MICI, capace di agire su componenti immunitarie, neuronali ed epiteliali, aprendo nuove prospettive per lo sviluppo di farmaci con attività anti-infiammatoria e analgesica combinata.





Inflammatory bowel diseases (IBD) are complex disorders characterized by persistent inflammation, visceral pain, and disruption of the intestinal epithelial barrier (IEB). Despite therapeutic advances, current pharmacological approaches often fail to ensure long-term remission or adequate control of chronic abdominal pain. In this context, the purinergic receptor P2X4 (P2X4R) has emerged as a promising target for the simultaneous modulation of inflammatory and neurogenic mechanisms.
This thesis investigated the effects of two novel and selective P2X4R antagonists, NC-2600 and NP-1815-PX, in a murine model of 2,4-dinitrobenzenesulfonic acid-induced colitis. In the first phase of the study, P2X4R blockade significantly reduced inflammatory parameters and IL-1β levels by inhibiting both canonical and non-canonical NLRP3 inflammasome activation. In the second phase of the study, both compounds attenuated visceral hypersensitivity and preserved IEB integrity, an effect attributable to the reduction of the IL-1β-mediated inflammatory response.
Overall, these findings demonstrate that P2X4R inhibition represents an innovative and multifactorial therapeutic approach for IBD treatment, capable of targeting immune, neuronal, and epithelial components. This study provides a strong rationale for developing novel pharmacological strategies combining anti-inflammatory and analgesic activities for the management of intestinal inflammation and visceral pain.