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Numerose evidenze indicano che, nella malattia di Alzheimer (AD), alterazioni del microbiota intestinale e del sistema neuro–immunitario enterico possano contribuire sia ai disturbi intestinali sia all’insorgenza e alla progressione della patologia attraverso l’asse intestino–cervello. In tale contesto, il complesso multiproteico dell’inflammasoma NLRP3 svolge un ruolo chiave nella modulazione delle risposte immuno-infiammatorie periferiche e centrali. Il presente progetto di ricerca ha indagato il coinvolgimento dell’asse intestino–cervello nell’AD, mediante studi nel modello murino di invecchiamento accelerato SAMP8. I risultati hanno evidenziato che l’alterazione della barriera epiteliale intestinale, la risposta infiammatoria neurogena mediata da NLRP3, l’accumulo di proteine correlate all’AD e la dismotilità intestinale rappresentano eventi precoci della malattia e possono contribuire alla patologia centrale. Inoltre, un nuovo inibitore NLRP3 ad azione locale intestinale, ha migliorato le funzioni cognitive e ridotto l’infiammazione nel modello SAMP8. In conclusione, i sintomi intestinali costituiscono manifestazioni precoci dell’AD e il controllo dell’infiammazione enterica potrebbe rappresentare una strategia terapeutica promettente per rallentare la progressione della malattia.

Growing evidence indicates that, in Alzheimer’s disease (AD), alterations of the gut microbiota and the enteric neuro–immune system may contribute both to intestinal dysfunctions and to the onset and progression of the pathology through the gut–brain axis. In this context, the NLRP3 inflammasome multiprotein complex plays a key role in modulating peripheral and central immune–inflammatory responses. The present research project investigated the involvement of the gut–brain axis in AD by using the senescence-accelerated mouse model (SAMP8). The results demonstrated that the impairment of the intestinal epithelial barrier, neurogenic inflammatory responses mediated by NLRP3 activation, accumulation of AD-related proteins, and intestinal dysmotility represent early events in the disease and may contribute to central pathology. Furthermore, a novel gut-directed, locally acting NLRP3 inhibitor improved cognitive performance and reduced both central and peripheral inflammation in the SAMP8 model. In conclusion, intestinal alterations emerge as early manifestations of AD, and the control of enteric inflammation may represent a promising therapeutic strategy to slow disease progression.