ETD

• atopic march
• eosinophilic esophagitis
• esofagite eosinofila
• infiammazione tipo 2
• marcia atopica
• type 2 inflammation

L'esofagite eosinofila (EoE) è una patologia infiammatoria cronica dell’esofago, immuno-mediata, caratterizzata clinicamente da sintomi di disfunzione esofagea e istologicamente da infiltrazione a prevalenza eosinofila della mucosa. L'EoE è stata recentemente riconosciuta come manifestazione tardiva della “marcia atopica” ed è spesso associata ad altre patologie allergiche, come asma allergico (AA), rinite allergica (RA), dermatite atopica (DA) e allergie alimentari (FA). Tuttavia, il preciso ruolo dell’atopia nella patogenesi dell’EoE, così come le sue implicazioni cliniche, non sono ancora state completamente chiarite.
Lo scopo dello studio è quello di valutare la prevalenza delle patologie allergiche nei pazienti con EoE e di caratterizzarne il fenotipo ed endotipo per impostare strategie terapeutiche personalizzate, in particolare nell'emergente contesto dei farmaci biologici.
Dal 2010 al 2025 abbiamo valutato presso la nostra Unità Operativa (UO) di Immunoallergologia Clinica dell'Università di Pisa (AOUP) 38 pazienti con diagnosi di EoE, formulata secondo le recenti linee guida, presso l’UO di Gastroenterologia (ambulatorio dei disturbi eosinofili gastrointestinali) dell’AOUP. La popolazione includeva 26 maschi e 12 femmine, con età media di 34.4 anni e un range compreso tra 15 e 88 anni. Sono stati raccolti i dati clinici e demografici di ciascun paziente ed è stato condotto un work-up allergologico dettagliato. In base all’anamnesi allergologica, i pazienti sono stati sottoposti a skin prick test (SPT) per i più comuni aeroallergeni e/o per i più comuni allergeni alimentari. Successivamente alla diagnostica in-vivo, per ogni paziente è stato eseguito prelievo di sangue venoso periferico per il dosaggio delle IgE totali e delle IgE specifiche (sIgE) per allergeni alimentari e/o inalanti utilizzando la tecnologia ImmunoCAP™. È stata inoltre valutata la triptasi sierica e il numero di eosinofili circolanti. Nei pazienti atopici è stato valutato il profilo di sensibilizzazione molecolare mediante la Component Resolved Diagnosis (CRD).
Il grado di severità delle reazioni di ipersensibilità dopo ingestione di alimento è stato classificato in base alla World Allergy Organization (WAO) aggiornata al 2024. I pazienti con sospetta asma o pregressa diagnosi di asma sono stati valutati presso l’UO di Pneumologia (AOUP) e sottoposti a prove di funzionalità respiratoria. La gravità dell'asma è stata classificata secondo le linee guida della Global Initiative for Asthma (GINA) aggiornate al 2024 da step 1 a step 5. Il controllo dell’asma nei pazienti in terapia è stato valutato mediante l’Asthma Control Test (ACT). Su 4 biopsie diagnostiche per EoE, ottenute al momento della diagnosi prima di iniziare terapie farmacologiche o schemi dietetici, abbiamo valutato l’eventuale formazione di etosi (EETs) da parte di eosinofili tissutali, utilizzando tecnica di Immunofluorescenza. Sono state inoltre valutate eventuali possibili correlazioni tra il grado di EETs e le caratteristiche clinico-sierologiche dei pazienti.
Nella nostra coorte esaminata, l'età media di insorgenza dei sintomi di EoE era pari a 24.3 anni (SD ± 19.6), mentre quella alla diagnosi era di 32 anni (SD ± 18.9), con un ritardo diagnostico medio di 6.5 anni (SD ± 6.5). Il valore medio del punteggio endoscopico di riferimento per EoE validato (EREFS) alla diagnosi di EoE era di 3.9 (SD ± 1.8), mentre quello dopo trattamento di prima linea era di 1.7 (SD ± 1.5).
Tra i nostri pazienti, l’8.3% seguiva una dieta di eliminazione alimentare (FED) di cui un paziente seguiva la FED a 1 alimento (O-FED), un paziente a 4 alimenti (F-FED) e un paziente a 6 alimenti (S-FED). Il 30.5% assumeva steroidi topici nella formulazione di compresse orodispersibili di budesonide (BOT), il 41.7% aveva iniziato terapia biologica con dupilumab, anticorpo monoclonale anti-IL4/13 con somministrazione sottocute settimanalmente. Infine, il 41.7% assumeva inibitori di pompa protonica (PPI) di cui il 26.7% in associazione a BOT e il 40% in associazione a dupilumab. Alla diagnosi, la media degli eosinofili circolanti era di 432.1 cellule/mm3 (SD ± 225.9; range 40-870), mentre dopo trattamento di prima linea si è osservata una riduzione degli eosinofili, con un valore medio pari a 281.3 cellule/mm3 (SD ± 194.8; range 0-750).
Alla diagnosi il valore medio delle IgE totali sieriche era pari a 393.4 U/mL (SD ± 484.6) confermando lo stato di atopia dei pazienti. Infatti, nella nostra casistica nell’ 81.6% dei casi è stato possibile diagnosticare una patologia allergica. Tra le comorbidità di tipo 2 (T2) la dermatite atopica (AD) è stata diagnostica nell’18.4% dei pazienti, la rinosinusite cronica con poliposi nasale (CRSwNP) solo in 1 caso. La rinite allergica (AR) è stata diagnosticata nel 65.8% pazienti e tra questi il 60% presentava una concomitante diagnosi di asma allergico (AA), mentre nessuno presentava asma bronchiale (BA) isolato. Il 93.3% dell’asma era ad esordio precoce, mentre solo una paziente ha sviluppato l’asma dopo i 40 anni. La gravità dell'asma è stata classificata nel 46.7% dei casi come step GINA 1-2, nel 13.3% step GINA 3-4 e nel 6.7% step GINA 5. Tra i pazienti con diagnosi di asma, il 66.7% presentava un’asma controllato, tra questi un paziente con asma step GINA 5 ha ottenuto controllo della patologia asmatica dopo introduzione del dupilumab con indicazione EoE. In un caso è stato riscontrato remissione dell’asma dopo 3 mesi dall’inizio della terapia con dupilumab per l’EoE.
Dall’analisi del profilo di sensibilizzazione verso aeroallergeni stagionali, quelli più comuni sono risultati essere i pollini di graminacee (92%), seguiti da betulla (60%), parietaria e cipresso (56%), olivo (48%) e artemisia (40%). Tra gli aeroallergeni perenni il Dermatophagoides pteronyssinus è risultato positivo nel 76% dei casi, seguito da Dermatophagoides farinae (72%), derivati epidermici di gatto (48%) e di cane (36%).
In più della metà dei pazienti valutati (57.9%) è stata formulata diagnosi di FA e nel 13.1% dei casi è stata identificata una sensibilizzazione verso allergeni alimentari senza quadro di allergia. Tra gli allergeni alimentari principalmente coinvolti, la frutta della famiglia delle Rosaceae era quella più rappresentata (54.5%), seguita dalla frutta a guscio (36.4%), frutta della Latex-Fruit Syndrome (31.8%), arachide e uovo (27.3%), latte e pesce (18.2%) e crostacei (13.6%). Solo una bassa percentuale di casi (9.1%) ha visto il coinvolgimento delle leguminose minori, cereali contenenti glutine, pomodoro e Cucurbitaceae.
La valutazione della gravità delle reazioni di ipersensibilità ad allergeni alimentari ha identificato nel 68.2% reazioni di grado 1–2 (non anafilattiche), nel 31.8% reazioni di grado 3–4 (anafilattiche), mentre non è stata riscontrata nessuna reazione anafilattica di grado 5.
La sintomatologia prevalente riportata dai pazienti con FA dopo ingestione dell’alimento culprit è stata la Sindrome Orale Allergica (SOA), riscontrata nel 63.6% dei casi. La frutta della famiglia delle Rosaceae è stata il principale culprit di reazioni non anafilattiche, mentre la frutta a guscio è stata l’allergene alimentare maggiormente coinvolto nelle reazioni anafilattiche.
Dalla valutazione molecolare mediante CRD è stato possibile identificare come profilo di sensibilizzazione prevalente quello cross-reattivo di allergeni appartenenti alla famiglia delle Lipid Transfer Proteins (LTPs) nel 54.5%, seguito dalle Pathogenesis-related Proteins 10 (PR-10) nel 31.8%, infine profilina e proteine di deposito nel 13.6% dei casi.
Dall’analisi in immunofluorescenza della presenza di etosi (EETs) nelle biopsie esofagee dei pazienti con EoE (n=4) è emerso che il grado maggiore di EET (3) a livello della mucosa esofagea è stato riscontrato nel paziente con un ampio spettro di patologie T2 (atopia, CRSwNP, AR, AA) e con asma grave (step GINA 5). Anche se il numero delle biopsie esaminate è attualmente limitato, dai nostri dati preliminari non è stata identificata una correlazione tra il grado di EETs e il numero di eosinofili per campo ad alto ingrandimento (eos/hpf).
Dai nostri dati è possibile concludere che l’atopia è fortemente rappresentata nei pazienti con EoE e che la diagnostica molecolare permette di identificare i diversi profili di sensibilizzazione verso allergeni alimentari dando un’indicazione sulla possibile gravità di una eventuale reazione di ipersensibilità. I nostri risultati rafforzano il ruolo dell'infiammazione T2 nella patogenesi dell'EoE e supportano l'importanza del work-up allergologico nel corretto inquadramento del paziente per impostare strategie terapeutiche personalizzate, in particolare nel contesto delle emergenti terapie biologiche mirate.

Eosinophilic esophagitis (EoE) is a chronic, immune-mediated inflammatory disease of the esophagus, clinically characterized by symptoms of esophageal dysfunction and histologically by eosinophilic infiltration of the mucosa. EoE has recently been recognized as a late manifestation of "atopic march" and is often associated with other allergic conditions, such as allergic asthma (AA), allergic rhinitis (AR), atopic dermatitis (AD), and food allergies (FA). However, the precise role of atopy in the pathogenesis of EoE, as well as its clinical implications, have not yet been fully elucidated.
The aim of the study is to evaluate the prevalence of allergic diseases in patients with EoE and to characterize their phenotype and endotype to set up personalized therapeutic strategies, particularly in the emerging context of biological drugs.
From 2010 to 2025 we evaluated at our Immunoallergology Unit of AOUP, 38 patients with a diagnosis of EoE, formulated according to recent guidelines, at the Gastroenterology Unit (AOUP). The population included 26 males and 12 females, with a mean age of 34.4 years and a range of 15 to 88 years. Clinical and demographic data from each patient were collected and a detailed allergy work-up was conducted. Based on the allergy history, patients underwent skin prick testing (SPT) for the most common aeroallergens and/or for the most common food allergens. Following in-vivo diagnostics, peripheral venous blood sampling was performed for each patient for the dosage of total IgE and specific IgE (sIgE) for food and/or inhalant allergens using ImmunoCAP™ technology. Serum tryptase and the number of circulating eosinophils were also assessed. In atopic patients, the molecular sensitization profile was evaluated by Component Resolved Diagnosis (CRD).
The degree of severity of hypersensitivity reactions after food ingestion has been classified according to the World Allergy Organization (WAO) updated to 2024. Patients with suspected asthma or previous asthma diagnosis were evaluated at the Pulmonology Unit (AOUP) and underwent respiratory function tests. Asthma severity has been classified according to the Global Initiative for Asthma (GINA) guidelines updated to 2024 from step 1 to step 5. Asthma control in patients on therapy was assessed by the Asthma Control Test (ACT). On 4 diagnostic biopsies for EoE, obtained at the time of diagnosis before starting drug therapies or dietary regimens, we evaluated the possible formation of etosis (EETs) by tissue eosinophils, using the Immunofluorescence technique. Any possible correlations between the degree of EETs and the clinical-serological characteristics of the patients were also evaluated.
In our examined cohort, the mean age of onset of EoE symptoms was 24.3 years (SD ± 19.6), while the age at diagnosis was 32 years (SD ± 18.9), with a mean diagnostic delay of 6.5 years (SD ± 6.5). The mean value of the validated EoE reference endoscopic score (EREFS) at diagnosis of EoE was 3.9 (SD ± 1.8), while that after first-line treatment was 1.7 (SD ± 1.5).
Among our patients, 8.3% followed a food elimination diet (FED) of which one patient followed 1-FED, one patient 4-FED, and one patient 6-FED. 30.5% were taking topical steroids in the formulation of budesonide orodispersible tablets (BOTs), 41.7% had started biological therapy with dupilumab, an anti-IL4/13 monoclonal antibody with weekly subcutaneous administration. Finally, 41.7% were taking proton pump inhibitors (PPIs) of which 26.7% in combination with BOT and 40% in combination with dupilumab. At diagnosis, the mean circulating eosinophils was 432.1 cells/mm3 (SD ± 225.9; range 40-870), while after first-line treatment a reduction in eosinophils was observed, with a mean value of 281.3 cells/mm3 (SD ± 194.8; range 0-750).
At diagnosis, the mean serum total IgE value was 393.4 U/mL (SD ± 484.6) confirming the atopy status of the patients. In fact, in our case series in 81.6% of cases it was possible to diagnose an allergic pathology. Among type 2 (T2) comorbidities, atopic dermatitis (AD) was diagnosed in 18.4% of patients, chronic rhinosinusitis with nasal polyposis (CRSwNP) only in 1 case. Allergic rhinitis (AR) was diagnosed in 65.8% of patients, and among these, 60% had a concomitant diagnosis of allergic asthma (AA), while none had isolated bronchial asthma (BA). 93.3% of asthma was early-onset, while only one patient developed asthma after the age of 40. Asthma severity was classified in 46.7% of cases as GINA step 1-2, in 13.3% as GINA step 3-4 and in 6.7% as GINA step 5. Among patients diagnosed with asthma, 66.7% had controlled asthma, among these a patient with step GINA 5 asthma achieved control of asthmatic pathology after introduction of dupilumab with EoE indication. In one case, asthma remission was found 3 months after starting dupilumab therapy for EoE.
From the analysis of the sensitization profile towards seasonal aeroallergens, the most common ones were grass pollen (92%), followed by birch (60%), parietaria and cypress (56%), olive (48%) and mugwort (40%). Among the perennial aeroallergens, Dermatophagoides pteronyssinus was positive in 76% of cases, followed by Dermatophagoides farinae (72%), epidermal derivatives of cats (48%) and dogs (36%).
In more than half of the patients evaluated (57.9%) a diagnosis of FA was made and in 13.1% of cases a sensitization to food allergens without an allergy picture was identified. Among the food allergens mainly affected, fruits from the Rosaceae family was the most represented (54.5%), followed by tree nut (36.4%), Latex-Fruit Syndrome fruits (31.8%), peanut and egg (27.3%), milk and fish (18.2%) and crustaceans (13.6%). Only a low percentage of cases (9.1%) involved minor legumes, cereals containing gluten, tomato and Cucurbitaceae.
The assessment of the severity of hypersensitivity reactions to food allergens identified grade 1–2 (non-anaphylactic) reactions in 68.2%, grade 3–4 (anaphylactic) reactions in 31.8%, while no grade 5 anaphylactic reactions were found. The prevalent symptomatology reported by patients with FA was Oral Allergic Syndrome (OAS), found in 63.6% of cases. Fruits of the Rosaceae family were the main culprit of non-anaphylactic reactions, while nuts were the food allergen most involved in anaphylactic reactions.
From the molecular evaluation by CRD, it was possible to identify as the prevalent sensitization profile the cross-reactive one of allergens belonging to the family of Lipid Transfer Proteins (LTPs) in 54.5%, followed by Pathogenesis-related Proteins 10 (PR-10) in 31.8%, and finally profilin and storage proteins in 13.6% of cases.
Immunofluorescence analysis of the presence of EETs in esophageal biopsies of patients with EoE (n=4) showed that the highest degree of EET (3) at the level of the esophageal mucosa was found in patients with a wide spectrum of T2 pathologies (atopy, CRSwNP, AR, AA) and severe asthma (step GINA 5). Although the number of biopsies examined is currently limited, a correlation between the degree of EETs and the number of eosinophils per high-power field (eos/hpf) has not been identified from our preliminary data.
From our data it is possible to conclude that atopy is strongly represented in patients with EoE and that molecular diagnostics allow to identify the different sensitization profiles to food allergens, giving an indication of the possible severity of a possible hypersensitivity reaction.
Our results strengthen the role of T2 inflammation in the pathogenesis of EoE and support the importance of allergy work-up in the correct framing of the patient to set up personalized therapeutic strategies, particularly in the context of emerging targeted biological therapies.