ETD

• asse intestino-osso
• bone health
• bone metabolism
• disbiosi intestinale
• gut dysbiosis
• gut microbiota
• gut-bone axis
• metabolismo osseo
• microbiota intestinale
• osteoporosi
• salute ossea

Lo scopo di questa tesi è stato evidenziare la relazione fra l’attività del microbiota intestinale e lo sviluppo dell’osteoporosi con focus su forme post-menopausali, senili e patologie articolari correlate.
Dopo un’accurata ricerca bibliografica e una selezione di molteplici studi clinici, si è passati dalla definizione di osteoporosi, di microbiota intestinale, di disbiosi per poi evidenziare gli approcci terapeutici nutrizionali con integrazione di probiotici, prebiotici, simbiotici, postbiotici e trapianto di microbiota fecale.
L’osteoporosi è una malattia scheletrica sistemica progressiva caratterizzata da riduzione di massa ossea, aumento della fragilità scheletrica, rischio elevato di fratture anche a seguito di microtraumi; non è unicamente una patologia legata all’invecchiamento e alla carenza di estrogeni, ma risulta essere il frutto di un complesso squilibrio che coinvolge il microbiota intestinale, il sistema immunitario, il sistema endocrino e il metabolismo minerale.
Il microbiota intestinale rappresenta l’insieme di microrganismi che garantiscono un buon funzionamento del tratto gastrointestinale e svolgono un ruolo chiave in diverse funzioni fisiologiche come la modulazione immunitaria e l’omeostasi metabolica; dieta non equilibrata, uso prolungato di farmaci (soprattutto antibiotici) e stress psicofisico sono tra le principali cause di disbiosi ovvero alterazione qualitativa e quantitativa del microbiota intestinale.
La relazione tra microbiota intestinale e salute muscoloscheletrica delinea “l’asse intestino osso” ovvero un’interazione bidirezionale tra microbiota intestinale e metabolismo osseo che regola, attraverso molteplici meccanismi, il controllo dell’infiammazione e dell’attività immunitaria, la modulazione ormonale, l’assorbimento di nutrienti fondamentali come calcio e vitamina D, fino alla produzione di metaboliti chiave come gli acidi grassi a corta catena e vitamina K2.
Sul piano immunitario, il microbiota regola l’equilibrio tra processi pro- e anti-infiammatori: in eubiosi si mantiene un bilanciamento tra cellule Th17 e Treg, mentre in disbiosi prevale l’attività pro-infiammatoria con aumento di osteoclastogenesi e perdita di massa ossea.
Dal punto di vista endocrino, il microbiota è considerato un vero e proprio organo poiché influenza l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene contribuendo alla produzione di ormoni chiave per l’omeostasi scheletrica, come IGF-1, cortisolo ed estrogeni.
Il microbiota interviene anche nel metabolismo minerale promuovendo l’assorbimento di calcio e modulando l’attività della vitamina D, inoltre promuove la sintesi della vitamina K2 che svolge un ruolo diretto nel rimodellamento scheletrico favorendo la transizione osteoblasto-osteocita e limitando l’osteoclastogenesi.
Il ruolo del microbiota intestinale nella digestione di fibre alimentari indigeribili porta alla produzione di acidi grassi a corta catena (butirrato, propionato, acetato) che inibiscono la differenziazione osteoclastica, stimolano gli osteoblasti, aumentano l’assorbimento del calcio e promuovono un ambiente antinfiammatorio costituendo così una strategia terapeutica complementare alle terapie convenzionali per le malattie ossee come l’osteoporosi.
Di contro, in presenza di disbiosi si osserva un aumento dei processi infiammatori, una ridotta disponibilità di nutrienti, un aumento dell’attività osteoclastica con conseguente perdita di massa ossea.
Sono statti presi in esame tutti questi meccanismi in diversi contesti clinici dalle donne in post-menopausa agli anziani, fino a pazienti con malattie infiammatorie intestinali e reumatiche anche in trattamento cronico con farmaci ad azione disbiotica.
In particolare, nelle donne in post-menopausa è stata evidenziata una differente composizione del microbiota anche dovuta alla carenza estrogenica; pertanto, l’integrazione di calcio, vitamina D, probiotici e dieta ricca di polifenoli (prugne) ha avuto effetti benefici antinfiammatori, di modulazione positiva del microbiota, protezione dal rischio di tumori estrogeno sensibili e aumento della densità ossea.
Per quanto riguarda l’osteoporosi senile si evidenzia che l’alterazione del microbiota contribuisce all’insorgenza di questa patologia indicando l’asse intestino osso come target preventivo e terapeutico attraverso l’integrazione della dieta con probiotico (Lactobacillus Reuteri).
Il ruolo del microbiota nel regolare lo stato di eubiosi/disbiosi viene associato, oltre all’osteoporosi, anche allo sviluppo e progressione di patologie ossee, reumatiche e articolari come l’artrite reumatoide e l’osteoartrite.
Una categoria di pazienti particolarmente vulnerabile ad un quadro osteoporotico sono coloro che soffrono di malattie infiammatorie intestinali (IBD) che vedono la presenza di una flora batterica intestinale alterata responsabile di infiammazione cronica di basso grado con effetti negativi sulla mineralizzazione ossea.
Alla luce dell’analisi effettuata risulta fondamentale includere il microbiota intestinale tra i target terapeutici per la prevenzione e la gestione dell’osteoporosi. Le strategie nutrizionali assumono quindi un ruolo centrale: una dieta di tipo mediterraneo, ricca di fibre, polifenoli e micronutrienti essenziali, supporta la diversità e la funzionalità del microbiota, promuove la formazione ossea e riduce l’infiammazione sistemica. L’integrazione di calcio e vitamina D rimane imprescindibile, sempre più dati evidenziano l’efficacia di alimenti funzionali (ad esempio prugne, mirtilli, tè verde, soia) e di probiotici e prebiotici nel favorire l’equilibrio microbico e contrastare la perdita ossea. Un adeguato apporto di calcio e di vitamina D costituisce quindi la base fondamentale da associare a qualsiasi trattamento farmacologico specifico, poiché la loro carenza rappresenta una delle cause più frequenti di scarsa o mancata risposta alla terapia farmacologica dell’osteoporosi. L’attività fisica, insieme a stili di vita corretti (inclusa la qualità del sonno), rappresenta un ulteriore strumento non farmacologico che agisce sia come stimolo meccanico diretto sul tessuto osseo, sia come modulatore del microbiota intestinale, con effetti positivi sulla produzione di metaboliti benefici e sulla riduzione dell’infiammazione.
Infine, approcci innovativi come i postbiotici e il trapianto di microbiota fecale aprono prospettive promettenti, tuttavia richiedono ancora conferme cliniche solide.
La ricerca futura dovrà concentrarsi sull’identificazione dei ceppi probiotici più efficaci, dei dosaggi e delle modalità di intervento ottimali, attraverso studi randomizzati di ampio spettro e a lungo termine. L’integrazione tra interventi nutrizionali, probiotici, esercizio fisico e terapie convenzionali delinea un approccio multidimensionale in grado di migliorare, non solo la salute ossea, ma anche la qualità di vita complessiva dei pazienti.
In conclusione, il microbiota intestinale rappresenta un nuovo e rilevante bersaglio terapeutico nella prevenzione e trattamento dell’osteoporosi.

The purpose of this thesis was to highlight the relationship between gut microbiota activity and the development of osteoporosis, with a focus on postmenopausal, senile forms and related joint diseases.
Following a thorough literature review and selection of multiple clinical studies, the work progressed from defining osteoporosis, gut microbiota, and dysbiosis, to exploring nutritional therapeutic approaches including the integration of probiotics, prebiotics, synbiotics, postbiotics, and fecal microbiota transplantation (FMT).
Osteoporosis is a progressive systemic skeletal disease characterized by reduced bone mass, increased bone fragility, and a higher risk of fractures, even from minor trauma. It is not solely a disease associated with aging or estrogen deficiency, but rather the result of a complex imbalance involving the gut microbiota, immune system, endocrine system, and mineral metabolism.
The gut microbiota refers to the ensemble of microorganisms that ensure proper gastrointestinal function and play a key role in various physiological processes such as immune modulation and metabolic homeostasis. An unbalanced diet, prolonged use of medications (especially antibiotics), and psycho-physical stress are among the main causes of dysbiosis, a qualitative and quantitative alteration of the gut microbiota.
The relationship between gut microbiota and musculoskeletal health outlines the so-called "gut-bone axis," a bidirectional interaction between intestinal microbiota and bone metabolism that regulates inflammation, immune activity, hormone modulation, absorption of key nutrients such as calcium and vitamin D, and the production of essential metabolites such as short-chain fatty acids (SCFAs) and vitamin K2.
From an immune perspective, the microbiota maintains a balance between pro- and anti-inflammatory responses: in eubiosis, a proper balance between Th17 and Treg cells is preserved, whereas dysbiosis favors pro-inflammatory activity, increases osteoclastogenesis, and leads to bone loss.
From an endocrine perspective, the microbiota is considered a functional organ as it influences the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and contributes to the production of hormones essential for skeletal homeostasis, such as IGF-1, cortisol, and estrogens.
The microbiota also plays a key role in mineral metabolism by promoting calcium absorption and modulating vitamin D activity. Additionally, it enhances the synthesis of vitamin K2, which is directly involved in bone remodeling, promoting osteoblast-to-osteocyte transition and inhibiting osteoclastogenesis.
The fermentation of indigestible dietary fibers by gut microbiota results in the production of short-chain fatty acids (butyrate, propionate, acetate), which inhibit osteoclast differentiation, stimulate osteoblasts, enhance calcium absorption, and create an anti-inflammatory environment. This makes them a promising complementary therapeutic strategy alongside conventional treatments for bone diseases such as osteoporosis.
Conversely, dysbiosis is associated with increased inflammation, reduced nutrient availability, enhanced osteoclastic activity, and subsequent bone mass loss.
All these mechanisms were examined in various clinical contexts, including postmenopausal women, the elderly, and patients with inflammatory bowel diseases (IBD) or rheumatic diseases, including those under chronic treatment with dysbiosis-inducing drugs.
In postmenopausal women, a different microbial composition was observed, partly due to estrogen deficiency. Therefore, the integration of calcium, vitamin D, probiotics, and a diet rich in polyphenols (e.g., prunes) has shown anti-inflammatory effects, positive microbiota modulation, protection against estrogen-sensitive cancers, and improved bone density.
In senile osteoporosis, alterations in the gut microbiota are recognized as contributing factors to disease onset, suggesting the gut-bone axis as a therapeutic and preventive target, particularly through probiotic supplementation (e.g., Lactobacillus reuteri).
The role of the microbiota in regulating the eubiosis/dysbiosis state is also associated with the development and progression of rheumatic and joint diseases such as rheumatoid arthritis and osteoarthritis.
Patients with inflammatory bowel diseases (IBD) are especially vulnerable to osteoporosis, as the altered intestinal flora contributes to low-grade chronic inflammation, negatively impacting bone mineralization.
Based on the evidence analyzed, it is essential to include the gut microbiota as a therapeutic target in the prevention and management of osteoporosis. Nutritional strategies thus play a central role: a Mediterranean-style diet, rich in fibers, polyphenols, and essential micronutrients, supports microbial diversity and function, promotes bone formation, and reduces systemic inflammation.
Calcium and vitamin D supplementation remains fundamental. Increasing evidence supports the efficacy of functional foods (e.g., prunes, blueberries, green tea, soy) and probiotics and prebiotics in restoring microbial balance and preventing bone loss. Adequate calcium and vitamin D intake represents the cornerstone of any pharmacological treatment, as their deficiency is one of the most frequent causes of poor or absent response to osteoporosis therapies.
Physical activity, along with healthy lifestyle habits (including sleep quality), also represents a valuable non-pharmacological tool, providing direct mechanical stimulation to bone tissue and acting as a modulator of the gut microbiota, with beneficial effects on metabolite production and inflammation reduction.
Finally, innovative approaches such as postbiotics and fecal microbiota transplantation (FMT) offer promising prospects, although they still require robust clinical validation.
Future research should focus on identifying the most effective probiotic strains, dosages, and intervention protocols, through large-scale and long-term randomized trials.
The integration of nutritional interventions, probiotics, physical activity, and conventional therapies outlines a multidimensional approach capable of improving not only bone health but also the overall quality of life of patients.
In conclusion, the gut microbiota represents a new and significant therapeutic target in the prevention and treatment of osteoporosis.