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I farmaci anticoagulanti sono indicati per la prevenzione e il trattamento della trombosi venosa profonda e dell’embolia polmonare. Tuttavia, il sanguinamento correlato al loro utilizzo rappresenta una causa rilevante di accessi al pronto soccorso e di ospedalizzazioni. In presenza di emorragie legate alla terapia anticoagulante, è possibile intervenire tempestivamente mediante la somministrazione di antidoti specifici, tra cui andexanet alfa.
Andexanet alfa è stato autorizzato al commercio in Italia in settembre 2021 per il trattamento di pazienti in terapia con apixaban o rivaroxaban che sviluppano un sanguinamento potenzialmente fatale o incontrollato. Sebbene tali antidoti abbiano dimostrato un’elevata efficacia nel neutralizzare l’attività anticoagulante dei nuovi anticoagulanti orali (NAO), la loro somministrazione può essere associata a un potenziale effetto protrombotico di rimbalzo.
Considerando la limitata disponibilità di dati in letteratura sulla sicurezza ed efficacia comparativa di andexanet alfa e la sua mancata rimborsabilità da parte del Servizio Sanitario Nazionale (SSN), la Regione Toscana ha introdotto, il primo agosto 2023, specifiche linee guida per razionalizzarne l’uso di andexanet alfa e supportare le decisioni cliniche nei reparti di emergenza.
L’obiettivo dello studio era valutare l’impatto dell’introduzione delle linee guida regionali sull’uso di andexanet alfa in termini di mortalità ed eventi tromboembolici nei pazienti che avevano avuto un’emorragia grave durante il trattamento con apixaban o rivaroxaban.
Sono stati utilizzati i dati amministrativi della Regione Toscana, che coprono una popolazione di circa 3,7 milioni di residenti (2022) (pari a circa il 6% della popolazione nazionale). I flussi considerati includevano: Registro anagrafico, Schede di dimissione ospedaliera (SDO), Accessi in pronto soccorso (PS), Esenzioni per patologia, Farmaci erogati direttamente dalle strutture sanitarie (FED), Farmaci erogati in regime convenzionale (SPF), Farmaci erogati dalle strutture (FES) e Specialistica ambulatoriale (SPA). Tutti i flussi, ad eccezione di FES, sono collegabili tra loro tramite una chiave pseudo-anonimizzata che consente di identificare univocamente ciascun individuo.
In una prima fase è stato condotto uno studio ecologico con serie temporali interrotte. Successivamente, è stato eseguito uno studio di coorte retrospettivo dopo aver ricostruito l’esposizione ad andexanet alfa a livello individuale attraverso un record linkage deterministico.
La popolazione in studio comprendeva gli individui registrati in anagrafe sanitaria, utilizzatori prevalenti di apixaban o rivaroxaban, a rischio di sviluppare un’emorragia grave tra il 1° gennaio 2018 e il 31 marzo 2024 (periodo di studio) in Regione Toscana. La coorte di studio è stata individuata all’interno della popolazione in studio, selezionando gli individui con almeno un’emorragia grave durante i periodi di esposizione ad apixaban e rivaroxaban nel periodo di studio.
Gli eventi di emorragia grave sono stati identificati tramite diagnosi di pronto soccorso e di dimissione ospedaliera. Sono state considerate due definizioni di emorragia: possible, più ampia, basata su diagnosi registrate in pronto soccorso o in schede di dimissione ospedaliera in qualunque posizione; narrow, più restrittiva, che include solo i casi di maggiore gravità e più specifici per l’eleggibilità al trattamento con andexanet alfa. Sono stati definiti tre periodi di studio: 1) pre-andexanet alfa (1° gennaio 2018 – 31 agosto 2021; 2) andexanet alfa disponibile prima delle linee guida (1° settembre 2021 – 31 luglio 2023); 3) andexanet alfa disponibile con linee guida (1° agosto 2023 – 31 marzo 2024). E’ stata poi condotta un’analisi di sensibilità, frazionando il periodo pre-andexanet alfa in sottoperiodi per tenere conto della pandemia da COVID-19.
I pazienti sono stati seguiti per 30 giorni a partire dalla data del sanguinamento, osservando il verificarsi dei seguenti eventi di interesse: decesso e evento tromboembolico. È stata condotta un’analisi delle serie temporali interrotte per valutare eventuali variazioni nei trend degli eventi di interesse, confrontando quelli osservati con quelli attesi in assenza di intervento, in corrispondenza dell’introduzione di andexanet alfa e, successivamente, delle linee guida. Il modello ha tenuto conto della stagionalità e del trend temporale.
Complessivamente, sono stati inclusi nello studio 2.637 eventi di sanguinamento (coorte con emorragia possible), di cui 1.238 emorragie narrow. In entrambe le coorti, possible e narrow, è stata osservata una prevalenza di pazienti di sesso maschile (52,9% e 54,4%, rispettivamente) e un’età media di 80,8 e 81,2 anni. Sono stati osservati 667 (25,3%) decessi e 27 (1,0%) trombosi nella coorte con emorragie possible e 422 (34,1%) decessi e 17 (1.4%) trombosi nella coorte con emorragie narrow.
L’età media al momento del sanguinamento nella coorte narrow era di 80,9 anni nel periodo pre-andexanet alfa, 81,5 anni nel periodo andexanet alfa pre-linee guida e 81,4 anni nel periodo andexanet alfa con linee guida. L’incidenza cumulativa a 30 giorni di trombosi nella coorte narrow era di 1,3% nel periodo pre-andexanet alfa, era pari all’ 1,3% nel periodo andexanet alfa pre-linee guida e a 1,6% nel periodo andexanet alfa con linee guida. La mortalità è stata rispettivamente del 33.3%, 36,7% e 30,2%.
L’analisi delle serie temporali interrotte su dati aggregati non ha evidenziato associazioni tra l’introduzione delle linee guida e gli eventi di interesse, sia nella coorte possible sia in quella narrow. Per il decesso, gli odds ratio (OR) (95% intervallo di confidenza (IC)) erano pari a 0.72 (95%IC: 0.44;1,18) e 0.59 (0.31;1,15), nei periodi post-andexanet e pre-linee guida, post-andexanet e post-linee guida, rispetto al periodo pre-andexanet, rispettivamente. Per la trombosi gli OR erano 2.77 (0.27;28,96) e 8,41 (0,35;204.81), rispettivamente. Analogamente, non sono state osservate associazioni tra l’introduzione di andexanet alfa e gli eventi di interesse, né nella coorte possible nè in quella narrow. Per il decesso, gli OR sono risultati pari a 0.90 (0,64;1,26) e 0,84 (0.54;1.3), nei periodi post-andexanet e pre-linee guida, post-andexanet e post-linee guida, rispetto al periodo pre-andexanet, rispettivamente. Per la trombosi gli OR erano 1,85 (0,36;9,63) e 3,90 (0.44;34,95), rispettivamente. L’analisi su dati individuali ha mostrato risultati analoghi a quelli osservati nell’analisi su dati aggregati. Le analisi di sensibilità non hanno evidenziato associazioni tra l’utilizzo (o probabile utilizzo) di andexanet alfa e delle linee guida e gli eventi di interesse, sia nella coorte possible sia in quella narrow.
In conclusione, lo studio evidenzia come l’utilizzo dei dati amministrativi a fini di ricerca possa contribuire a generare evidenze utili e risposte rilevanti a quesiti di sanità pubblica. In questo contesto, i risultati non hanno mostrato un aumento della mortalità né una maggiore frequenza di eventi tromboembolici nel periodo successivo all’introduzione delle linee guida per razionalizzare l’uso di andexanet alfa in Regione Toscana.

Anticoagulant drugs are indicated for the prevention and treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. However, bleedings associated with their use represents a significant cause of emergency department visits and hospital admissions. In the presence of anticoagulant-related bleedings, prompt intervention is possible through the administration of reversal agents, including andexanet alfa.
Andexanet alfa was authorized for marketing in Italy in September 2021 for the treatment of patients receiving apixaban or rivaroxaban who develop potentially life-threatening or uncontrolled bleedings. Although these reversal agents have shown high efficacy in neutralizing the anticoagulant activity of direct oral anticoagulants (DOACs), their administration may be associated with a potential rebound prothrombotic effect.
Given the limited availability of data in the literature regarding the comparative safety and effectiveness of andexanet alfa, and its lack of reimbursement by the National Health Service (SSN), the Tuscany Region introduced, on August 1, 2023, specific guidelines aimed at rationalizing its use and supporting clinical decision-making.
The objective of the study was to evaluate the impact of the introduction of regional guidelines on the use of andexanet alfa in terms of mortality and thromboembolic events among patients who had experienced a major bleeding during treatment with apixaban or rivaroxaban.
Administrative data from the Tuscany Region were used, covering a population of approximately 3.7 million residents in 2022 (about 6% of the national population). The data source included: the demographic registry, hospital discharge records (SDO), emergency department visits (PS), exemption from co-payment registry, drugs dispensed directly by healthcare facilities (FED), drugs dispensed through community pharmacies (SPF), drugs dispensed by hospitals (FES), and outpatient specialist care (SPA). All datasets, except FES, were linkable through a pseudo-anonymized key that allows unique identification of each individual.
In the first phase, an ecological study using interrupted time series analysis was conducted. Subsequently, a retrospective cohort study was performed after reconstructing individual exposure to andexanet alfa through deterministic record linkage.
The study population included individuals registered in the regional health registry who were prevalent users of apixaban or rivaroxaban and at risk of developing a major bleeding between January 1, 2018, and March 31, 2024 (study period) in the Tuscany Region. The study cohort was identified within this population by selecting individuals with at least one major bleeding during periods of exposure to apixaban or rivaroxaban within the study period
Major bleedings events were identified through emergency department and hospital discharge diagnoses. Two definitions of bleeding were considered: a broader definition, including diagnoses recorded in emergency or hospital discharge data in any diagnostic position (possible bleedings); and a more restrictive definition, including only the most severe and specific cases eligible for treatment with andexanet alfa (narrow bleedings).
Three study periods were defined: i) pre–andexanet alfa (January 1, 2018 – August 31, 2021); ii) andexanet alfa available, before guideline introduction (September 1, 2021 – July 31, 2023); iii) andexanet alfa available, after guideline introduction (August 1, 2023 – March 31, 2024).
A sensitivity analysis was also conducted, subdividing the pre–andexanet alfa period to account for the COVID-19 pandemic.
Patients were followed for 30 days from the date of bleeding, and the following outcomes were assessed: death and thromboembolic events. Interrupted time series analyses were performed to evaluate potential changes in outcome trends, comparing observed versus expected events in the absence of intervention, at the time of andexanet alfa introduction and, subsequently, at the implementation of the regional guidelines. The model accounted for seasonality and underlying time trends.
Overall, 2,637 bleeding events (possible) were included in the study, of which 1,238 were classified as narrow bleedings. In both cohorts (possible and narrow), the majority of patients were male (52.9% and 54.4%, respectively), with a mean age of 80.8 and 81.2 years. A total of 667 deaths (25.3%) and 27 thrombotic events (1.0%) were observed in the possible bleeding cohort, and 422 deaths (34.1%) and 17 thrombotic events (1.4%) in the narrow bleeding cohort.
The mean age at the time of bleeding in the narrow cohort was 80.9 years during the pre–andexanet alfa period, 81.5 years during the andexanet alfa/pre-guideline period, and 81.4 years during the andexanet alfa/post-guideline period. The 30-day cumulative incidence of thrombosis in the narrow cohort was 1.3% in the pre–andexanet alfa period, 1.3% in the andexanet alfa/pre-guideline period, and 1.6% in the andexanet alfa/post-guideline period. Mortality rates were 33.3%, 36.7%, and 30.2%, respectively.
Interrupted time series analyses on aggregated data showed no association between the introduction of the guidelines and the outcomes of interest, in either the possible or narrow cohort. For death, the odds ratios (OR, 95% confidence interval [CI]) were 0.72 (0.44–1.18) and 0.59 (0.31–1.15) for the andexanet alfa/pre-guideline and andexanet alfa/post-guideline periods, respectively, compared with the pre–andexanet alfa period. For thrombosis, the corresponding ORs were 2.77 (0.27–28.96) and 8.41 (0.35–204.81), respectively.
Similarly, no associations were observed between the introduction of andexanet alfa and the outcomes of interest, in either the possible or narrow cohort. For death, the ORs were 0.90 (0.64–1.26) and 0.84 (0.54–1.30) for the andexanet alfa/pre-guideline and andexanet alfa/post-guideline periods, respectively, compared with the pre–andexanet alfa period. For thrombosis, the corresponding ORs were 1.85 (0.36–9.63) and 3.90 (0.44–34.95), respectively.
Individual-level analyses yielded results consistent with those observed in the aggregated data analyses. Sensitivity analyses also showed no associations between the use (or probable use) of andexanet alfa and the introduction of the guidelines with the outcomes of interest, in either the possible or narrow cohort.
In conclusion, this study highlights how the use of administrative data for research purposes can help generate useful evidence and provide relevant answers to public health questions. In this context, the results did not show any increase in mortality or thromboembolic events following the introduction of the regional guidelines aimed at rationalizing the use of andexanet alfa in Tuscany.