• topoisomerasi
• benzotiopiranoindoli
• piridotiopiranoindoli

I farmaci antitumorali che hanno come bersaglio il DNA sono ancora tra i più utilizzati nei protocolli terapeutici, anche in associazione con farmaci che hanno un meccanismo d’azione diverso, portando ad un aumento di risultati positivi anche in termini di sopravvivenza dei pazienti. Per questa ragione il DNA è considerato un bersaglio significativo nell’ambito della progettazione di nuovi composti ad attività antitumorale. Tra i gruppi di composti in grado di interagire con la macromolecola e di manifestare attività che hanno la capacità di legarsi stabilmente al DNA nucleare, dando origine ad un complesso farmaco-DNA capace di bloccare le normali funzioni cellulari. L’attività antitumorale dei ligandi al DNA è spesso correlata anche con la capacità di interferire con gli enzimi Topoisomerasi I e II. Dal punto di vista fisiologico, le Topoisomerasi sono enzimi nucleari, particolarmente espressi e attivi nelle fasi G2 e M del ciclo cellulare, dove svolgono un ruolo critico nella replicazione e trascrizione del DNA e nella topologia della cromatina, consentendo un’esatta conservazione del materiale genetico nelle cellule figlie.
Dal punto di vista strutturale, gli agenti intercalanti e gli inibitori delle Topoisomerasi sono fondamentalmente caratterizzati da un sistema policiclico eteroaromatico planare o pseudoplanare, responsabile dell’inserimento del farmaco all’interno della doppia elica e/o della stabilizzazione del complesso scindibile DNA-Topoisomerasi. In opportune posizioni del cromoforo si rivela spesso cruciale la presenza di gruppi o catene laterali, in particolare di tipo basico, capaci di interazioni esterne che concorrono a modulare le proprietà biologiche dei composti.
In questa tesi di Laurea ho effettuato la sintesi di nuovi composti utilizzando come scaffold tetraciclico il nucleo benzotiopiranoindolico. Su questo sistema sono stati introdotti uno o due gruppi metossilici, poichè la presenza di questo tipo di sostituente porta ad un aumento nell’attività di sistemi cromofori noti. Successivamente è stata effettuata la preparazione del nuovo sistema isosterico di tipo piridotiopiranoindolico. L’introduzione di un eteroatomo con caratteristiche leggermente basiche e, quindi, ancora protonabile a pH fisiologico direttamente nel sistema cromoforo, potrebbe permettere un ulteriore o alternativo punto di ancoraggio nel legame con il DNA. In queste nuove serie di prodotti abbiamo scelto di introdurre sull’azoto indolico le catene dimetilaminoetilica e dietilaminoetilica che in un precedente studio avevano portato ai risultati migliori.
Alcuni di questi composti sono già stati saggiati su linee cellulari tumorali umane, dimostrando una buona attività antiproliferativa (IC50 compresi tra 0.54 e 4,8 micromolare).