• nucleo tetraidrochinazolico
• benzensolfonammidi
• isoforma CA IX
• anidrasi carbonica

Le Anidrasi Carboniche (CAs) sono una superfamiglia di metallo enzimi, in particolare Zinco-enzimi, che catalizzano reversibilmente l’idratazione di anidride carbonica a ione bicarbonato.
Il sito attivo delle CAs è costituito da uno ione Zn (II) coordinato a tre residui di istidina e ad una molecola di acqua / ione idrossido. Quest’ultima è la specie attiva che agisce come potente nucleofilo nella reazione con anidride carbonica.
Le CAs comprendono sei distinte famiglie di diversa evoluzione genetica, quelle umane appartengono alle α-CA di cui, ad oggi, ne sono state isolate 15 diverse isoforme.
Le α-CAs hanno una diversa localizzazione subcellulare e distribuzione cellulare e sono perciò coinvolte in molti processi fisiologici tra cui la respirazione, l’omeostasi della CO2, la regolazione di alcune reazioni di biosintesi (come la gluconeogenesi), il riassorbimento osseo e la calcificazione.
Le anidrasi carboniche sono inoltre anche coinvolte in alcuni processi patologici come la genesi dei tumori.
Queste importanti caratteristiche delle CAs fanno sì che esse, rappresentino un target importante per la progettazione di inibitori e attivatori con potenziali applicazioni a livello biomedico. Gli inibitori delle CAs (CAIs) appartengono a due classi principali: gli anioni complessanti i metalli e le solfonammidi; in particolare gli inibitori classici sono rappresentati dalle solfonammidi primarie che da oltre 50 anni vengono utilizzate clinicamente come diuretici e farmaci antiglaucoma.
L’inibizione delle CAs trova applicazione anche nello sviluppo di farmaci antiobesità, anticonvulsivanti, e antitumorali. Il limite principale che caratterizza la maggior parte di questi potenziali farmaci è l’inibizione contemporanea di più isoforme umane, il che porterebbe ad una serie di effetti collaterali off-target. Per questo la ricerca si è indirizzata allo sviluppo di nuovi CAIs sempre più isoforma-selettivi.
Il gruppo di ricerca presso il quale ho svolto la mia tesi ha identificato nuovi CAIs triciclici contenenti lo scaffold benzotiopiranopirazolico e piridotiopiranopirazolico sul quale è stata inserita una funzione benzensolfonammidica fondamentale per il legame allo ione metallico nel sito catalitico dell’enzima.
I composti ottenuti presentano un profilo inibitorio interessante in quanto sono risultati selettivi verso le isoforme citosoliche I e II.
Più recentemente, con lo scopo di espandere la diversità chimica degli inibitori precedentemente descritti e di identificare nuovi potenti inibitori isoforma-selettivi, sono state sviluppate nuove piccole serie di composti caratterizzati da una funzione benzensolfonammidica primaria. Particolarmente interessanti sono risultati i derivati biciclici a scaffold tetraidroindazolico e tetraidrochinazolico che sono stati invece concepiti come una semplificazione strutturale dei composti triciclici precedentemente sintetizzati. Tra questi sono stati identificati alcuni inibitori piuttosto potenti dell’isoforma trasmembranarile IX tumore associata.
In particolare il lavoro che ho svolto durante la mia tesi sperimentale, si colloca in un progetto più ampio di sviluppo di molecole precedentemente ottenute, e si è focalizzato sullo studio di nuove benzensolfonammidi secondarie quali potenziali inibitori selettivi di CA, caratterizzate dal nucleo biciclico tetraidrochinazolico.