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• STING

Il cancro è una condizione patologica complessa caratterizzata dalla proliferazione incontrollata di cellule, e rappresenta la seconda principale causa di morte a livello mondiale. In virtù di ciò, nell’ultimo decennio, numerosi studi si sono concentrati sulla messa a punto di nuove terapie oncologiche, tra le quali spicca l’immunoterapia. L’immunoterapia oncologica rappresenta una nuova frontiera per la cura del cancro, e si basa sulla riattivazione della risposta immunitaria delle cellule oncologiche, che risultano sfuggire al controllo del sistema immunitario. In questo contesto, la proteina STING (STimulator of INterferon Genes) riveste un ruolo di primaria importanza: tramite la sua attivazione è in grado di avviare dei pathway stimolatori coinvolti nella produzione di interferoni di tipo I (IFNα/β), proteine aventi la capacità di modulare le diverse funzioni delle cellule immunitarie e di inibire la crescita di cellule neoplastiche. STING può essere attivato sia dal rilevamento di dsDNA citosolico, aberrante in condizioni fisiologiche, sia dalla presenza di CDNs (dinucleotidi ciclici), messaggeri secondari prodotti da batteri patogeni o dall’enzima c-GAS (cyclic GMP-AMP synthase). In particolare, c-GAS è in grado di catalizzare la produzione di 2’,3’-cGAMP (2’,3’-cyclic guanosine monophosphate-adenosine monophospate), che si lega tramite numerose interazioni alla proteina dimerica STING e la attiva, scatenando una serie di risposte immunitarie volte al debellamento delle cellule tumorali.
Vista la rilevanza di STING nella risposta immunitaria antitumorale, nuovi agonisti del recettore potrebbero dunque rappresentare degli interessanti candidati come target terapeutici. Nei primi studi sulla sintesi di molecole agoniste di STING, si è tentato di mimare la struttura dei dinucleotidi ciclici, ligandi endogeni di STING; tuttavia, questa strategia non si è dimostrata efficace a causa della scarsa drug-likeness delle molecole. Per far fronte a queste problematiche, la ricerca si è focalizzata sulla progettazione di small molecules agoniste del recettore, tra cui spicca una serie di derivati dimeri a scaffold ammidobenzimidazolico denominati diABZI, in grado di mimare il cGAMP.
Lo scopo del presente lavoro di tesi è quello di progettare un protocollo di sintesi per la preparazione di nuovi possibili agonisti di STING a scaffold triazinobenzimidazolico e dimetilxantinico; la somiglianza strutturale di questi ultimi con la base purinica adenina, che STING è in grado di riconoscere e legare, li rende ottimi candidati in qualità di agonisti del recettore.