ETD

• Fibrosi Polmonare
• Inibitori ROCK

La fibrosi polmonare è una malattia cronica e progressiva caratterizzata da lesioni persistenti all'epitelio alveolare, che innescano processi infiammatori e riparativi anomali. Il risultato è un’eccessiva produzione di tessuto fibrotico, con conseguente perdita di elasticità e funzionalità polmonare, che può evolvere fino all’insufficienza respiratoria. Attualmente, i farmaci disponibili, Nintedanib e Pirfenidone, non risultano risolutivi, ma si limitano a rallentare la progressione della malattia, rendendo il trapianto polmonare l’unica soluzione definitiva.
L’assenza di cure efficaci efficaci ha reso urgente l’individuazione di nuovi approcci terapeutici. Tra questi emerge l’inibizione della proteina Rho-associated coiled-coil kinase (ROCK), una serina-treonina chinasi, presente in due isoforme (ROCK1 e ROCK2), la cui iperattivazione è implicata nella regolazione dei processi profibrotici.
In questo contesto, a seguito della modifica strutturale di inibitori chinasici precedentemente sviluppati, soono stati progettati dei composti 1,2,4-triazolici come inibitori di ROCK. I saggi enzimatici hanno evidenziato due derivati promettenti, caratterizzati da una tail fenilureica o benzenesolfonamidica. Studi in silico hanno identificato le interazioni essenziali per l’attività inibitoria, evidenziando la possibilità di ulteriore esplorazione dell’intorno chimico della tail fenilica.
Il presente progetto di tesi si è focalizzato sulla sintesi di una serie di derivati cartatterizzati dalla presenza di gruppi elettron-attrattori o donatori, che saranno successivamente valutati per la loro attività funzionale inibitoria nei confronti della chinasi ROCK.

Pulmonary fibrosis is a chronic and progressive condition characterized by persistent injury to the alveolar epithelium, triggering abnormal inflammatory and reparative processes. This results in excessive deposition of fibrotic tissue, leading to the loss of lung elasticity and function, which can progress to respiratory failure. Current therapeutic options include Nintedanib and Pirfenidone, which fail to achieve disease remission, serving only to decelerate its progression, thereby leaving lung transplantation as the only definitive approach.
The lack of effective therapeutic strategies has driven the urgent need for novel approaches. Among them, the inhibition of the serine/threonine Rho-associated coiled-coil kinase (ROCK1/2) has emerged as a promising target, as its hyperactivation is implicated in the regulation of profibrotic processes.
In this context, following structural modification of previously developed kinase inhibitors, a series of 1,2,4-triazole-based compounds has been designed as ROCK inhibitors. Enzymatic assays identified two promising derivatives, featuring either a phenylurea or benzenesulfonamide tail. In silico studies revealed the key interactions responsible for inhibitory activity, highlighting the potential for further exploration of the chemical environment of the phenyl tail.
This thesis project focuses on the synthesis of a set of derivatives bearing electron-withdrawing or electron-donating substituents, which will subsequently be evaluated for their functional inhibitory activity against ROCK enzymes.