ETD

• ALDH inhibitors
• ALDH1A3
• glioblastoma multiforme
• imidazopiridine
• imidazopyridine
• inibitori ALDH
• teranostici
• theranostics

Il glioblastoma multiforme (GBM) è il tumore cerebrale primario più aggressivo e rappresenta tuttora una delle sfide cliniche più complesse. La prognosi sfavorevole è dovuta all’elevata eterogeneità e invasività del tumore, che spesso comportano una limitata efficacia dei trattamenti standard, che combinano resezione chirurgica, radioterapia e chemioterapia con temozolomide. Inoltre, la diagnosi di questo tumore è spesso tardiva, in quanto particolarmente complessa anche a causa della mancanza di biomarcatori affidabili per una rilevazione precoce e stratificazione dei pazienti.
In questo contesto, la ricerca di strategie teranostiche, in grado di integrare diagnosi e trattamento in un unico approccio sinergico e personalizzato, rappresenta una prospettiva promettente per la gestione clinica e l’outcome dei pazienti.
Nella progettazione di agenti teranostici, è emersa la possibilità di impiegare l’enzima Aldeide Deidrogenasi (ALDH) 1A3. Tale enzima, coinvolto nella detossificazione cellulare delle aldeidi e nella biosintesi di acido retinoico, è stato identificato come biomarcatore delle cellule staminali cancerose del glioma (GSC) appartenenti al sottotipo mesenchimale (MES). La sua sovraespressione risulta strettamente correlata ad una prognosi sfavorevole, al mantenimento del fenotipo staminale delle GSC e alla resistenza a radio- e chemioterapia. Recentemente, diverse molecole a struttura imidazo[1,2-a]piridinica si sono dimostrate potenti e selettivi inibitori di ALDH1A3. Tra queste, il composto GA11 ha mostrato efficacia in modelli xenograft di GBM e il suo derivato NR6 ha evidenziato elevata efficacia e selettività nell’inibizione di ALDH1A3 (IC50 = 5.3 M; KI = 3.7 M). La risoluzione della struttura cristallografica del complesso ALDH1A3-NR6 ha aperto la strada alla progettazione razionale di coniugati teranostici, ottenuti mediante spacer alifatici che consentano la coniugazione ad agenti diagnostici. Tale approccio mira allo sviluppo di sonde per imaging molecolare (MRI) e di strumenti per oncosurgery guidata, in grado di integrare diagnosi e terapia in un’unica piattaforma funzionale.
Durante questo lavoro di tesi, sono stati progettati e sintetizzati alcuni derivati di NR6 funzionalizzati con un linker amminico, da utilizzare per lo sviluppo di nuovi agenti teranostici.

Glioblastoma multiforme (GBM) is the most aggressive form of primary brain tumor and remains one of the most challenging clinical conditions to manage. Its poor prognosis is mainly attributed to the high degree of intratumoral heterogeneity and invasiveness, which often limit the effectiveness of current standard-of-care treatments, including surgical resection, radiotherapy, and chemotherapy with temozolomide. Moreover, diagnosis is frequently delayed due to the lack of reliable biomarkers for early detection and patient stratification, further complicating clinical intervention.
In this context, the development of theranostic strategies, which aim to combine diagnosis and therapy into a single, synergistic, and personalized approach, represents a promising avenue to improve patient management and clinical outcomes.
One promising target in the design of theranostic agents is Aldehyde Dehydrogenase 1A3 (ALDH1A3), an enzyme involved in the cellular detoxification of aldehydes and the biosynthesis of retinoic acid. ALDH1A3 has been identified as a key biomarker of glioma stem cells (GSCs) of the mesenchymal (MES) subtype, and its overexpression is strongly associated with poor prognosis, maintenance of the GSC stem-like properties, and resistance to both radio- and chemotherapy.
A novel class of imidazo[1,2-a]pyridine derivatives has recently emerged as potent and selective inhibitors of ALDH1A3. Among them, compound GA11 has demonstrated efficacy in GBM xenograft models, while its derivative, NR6, has shown high potency and selectivity in inhibiting ALDH1A3 (IC50 = 5.3 µM; KI = 3.7 µM).
The crystal structure of the ALDH1A3–NR6 complex has provided a structural basis for the rational design of theranostic conjugates. Aliphatic spacers are employed to facilitate the conjugation of these compounds to diagnostic agents. This approach aims to develop molecular imaging probes for MRI and tools for image-guided oncological surgery, enabling the integration of diagnosis and therapy within a single functional platform.
Thus, NR6 derivatives bearing an amino-containing linker were synthesized, and preliminary conjugation experiments with suitable residues with diagnostic value were performed.