ETD

• diabete
• diabete mellito tipo 2
• diabetic kidney disease
• fatty liver index
• masld
• mortalità cariovascolare
• nafld
• steatosi epatica

Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) and diabetic kidney disease (DKD) are common in people with type 2 diabetes and are associated with increased cardiovascular risk and mortality. In populations with diabetes, MASLD prevalence is estimated at 55–70%, while DKD develops in approximately 30–40% of patients over their lifetime. Their frequent coexistence raises an important clinical question: whether the simultaneous presence of both conditions identifies a worse prognosis than either condition alone.
The introductory section of the thesis examines the definition, epidemiology and pathophysiology of MASLD, focusing on insulin resistance, visceral adiposity, dyslipidaemia and inflammation. It also describes progression from steatosis to steatohepatitis and fibrosis, the main non-invasive diagnostic tools, and the relationships between liver disease and cardiovascular and kidney damage. The discussion of treatment approaches covers lifestyle interventions, weight management and the principal drug classes relevant to metabolic and liver disease. This theoretical framework provides the rationale for the research, which considers liver and kidney disease within the broader context of systemic complications of diabetes.
The study aims to assess the association of coexisting DKD and MASLD defined using the Fatty Liver Index (FLI-MASLD) with all-cause mortality and major vascular events over long-term follow-up. A distinctive feature is the identification of DKD through reduced kidney function and/or increased albuminuria. This approach includes patients who might be missed by a classification based solely on estimated glomerular filtration rate.
The research follows a single-centre, longitudinal observational design. A total of 961 adults with type 2 diabetes were consecutively enrolled between November 2002 and April 2004 and followed for a mean of 13.1 ± 2.8 years, corresponding to 12,546 person-years. Mean baseline age was 59.8 years, and the population included 570 men and 391 women. Vital status was ascertained for all participants as of 31 December 2017. Data on cardiovascular events and other outcomes were available for 947 patients, representing 98.5% of the cohort, through hospital discharge registries.
DKD was defined by an estimated glomerular filtration rate below 60 mL/min/1.73 m² and/or a urinary albumin-to-creatinine ratio of at least 30 mg/g. Albuminuria was assessed through repeated measurements, whereas glomerular filtration rate was estimated from baseline serum creatinine. The FLI was calculated using triglycerides, gamma-glutamyltransferase, body mass index and waist circumference. A value of at least 60 was used as a surrogate indicator of steatosis compatible with MASLD. This operational definition identifies FLI-MASLD and does not constitute a diagnosis confirmed by imaging or liver biopsy.
Participants were divided into four groups: 325 with neither DKD nor FLI-MASLD (33.8%), 435 with FLI-MASLD alone (45.3%), 39 with DKD alone (4.1%), and 162 with both conditions (16.9%). Overall, FLI-MASLD was present in 62.1% of the cohort and DKD in 20.9%. Groups with FLI-MASLD exhibited greater adiposity and a less favourable metabolic profile, whereas groups with DKD showed greater kidney impairment. The combined phenotype was accompanied by metabolic, inflammatory and vascular abnormalities that could contribute to the observed risk.
Prognostic associations were evaluated using Kaplan–Meier curves and Cox regression models, with results expressed as hazard ratios (HRs) and 95% confidence intervals. In addition to unadjusted models and models adjusted for age and sex, multivariable models included cardiovascular risk factors, diabetes duration, glycaemic control, inflammation, insulin sensitivity, baseline treatments and diabetes complications. Fine–Gray analyses were also performed, treating death as a competing event, together with analyses restricted to participants without previous cardiovascular disease and sensitivity analyses using alternative model specifications.
During follow-up, 229 deaths were recorded, corresponding to 23.8% of the cohort. Among the 947 participants with event data, there were 273 major cardiovascular events, 181 coronary events, 82 hospitalisations for heart failure, 101 cerebrovascular events, 39 peripheral vascular events and 71 cases of end-stage kidney disease. The proportion of participants who died increased from 16.3% in the group with neither condition to 21.8% with FLI-MASLD alone, 25.6% with DKD alone, and 43.8% in the group with both DKD and FLI-MASLD.
Compared with the reference group, coexisting DKD and FLI-MASLD was associated with an adjusted HR for all-cause mortality of 2.66 (95% CI 1.85–3.82). Corresponding HRs were 1.74 (1.24–2.42) for major cardiovascular events, 2.04 (1.34–3.10) for coronary events, 3.86 (1.98–7.52) for hospitalisation for heart failure, and 4.49 (2.16–9.34) for end-stage kidney disease. FLI-MASLD alone also showed significant associations with several outcomes, including mortality, coronary events, heart failure and progression to end-stage kidney disease.
Comparisons between the combined phenotype and the isolated conditions revealed differences according to the outcome examined. Mortality was significantly higher than with FLI-MASLD alone (HR 1.85) or DKD alone (HR 2.55). The risk of hospitalisation for heart failure was also higher than with either isolated condition, while the risk of end-stage kidney disease was higher than with FLI-MASLD alone. For major cardiovascular and coronary events, however, adjusted analyses did not identify a significant increase compared with the groups presenting only one condition. The combination of the two diseases therefore did not show a uniform incremental prognostic value across all outcomes.
Analyses accounting for competing mortality confirmed the association of the combined phenotype with major cardiovascular events, coronary events, heart failure hospitalisations and end-stage kidney disease compared with the absence of both conditions. The main findings remained consistent after excluding participants with cardiovascular disease at baseline. Sensitivity analyses also supported the stability of the associations despite the partial overlap between variables used to calculate the FLI and estimate insulin sensitivity. Subgroup analyses were exploratory and require confirmation.
Strengths include the long observation period, complete ascertainment of vital status and detailed clinical characterisation, including repeated assessment of albuminuria. Limitations include the single-centre design, the small group with DKD alone, the absence of imaging confirmation of steatosis, and the lack of consideration of changes in clinical characteristics and treatments during follow-up. Recruitment in 2002–2004 and the exclusively European composition of the cohort also limit generalisability to contemporary patients and other populations. The observational design and potential residual confounding prevent the associations from being interpreted as evidence of causality.
The study indicates that coexisting DKD and FLI-MASLD identifies a phenotype with a particularly unfavourable prognosis in type 2 diabetes, especially for mortality, hospitalisation for heart failure and end-stage kidney disease. Joint assessment of kidney function, albuminuria and liver health could contribute to a more comprehensive evaluation of long-term risk. These findings support an integrated clinical approach and require validation in contemporary multicentre cohorts with more detailed characterisation of liver disease and treatment exposure over time.

La malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica (MASLD) e la malattia renale diabetica (DKD) sono frequenti nelle persone con diabete mellito di tipo 2 e si associano a un aumento del rischio cardiovascolare e della mortalità. Nella popolazione diabetica, la prevalenza della MASLD è stimata tra il 55% e il 70%, mentre la DKD interessa circa il 30–40% dei pazienti nel corso della vita. La loro frequente coesistenza solleva quindi un quesito clinico rilevante: stabilire se la presenza contemporanea delle due condizioni identifichi un rischio prognostico maggiore rispetto alla presenza di ciascuna condizione isolata.
La parte introduttiva della tesi analizza la definizione, l’epidemiologia e la fisiopatologia della MASLD, approfondendo il ruolo dell’insulino-resistenza, dell’adiposità viscerale, della dislipidemia e dell’infiammazione. Descrive inoltre la progressione dalla steatosi alla steatoepatite e alla fibrosi, i principali strumenti diagnostici non invasivi e i rapporti con il danno cardiovascolare e renale. La trattazione degli approcci terapeutici comprende gli interventi sullo stile di vita, il controllo del peso e le principali classi farmacologiche di interesse metabolico ed epatico. Questo quadro teorico costituisce il razionale della ricerca, nella quale fegato e rene vengono considerati nel contesto delle complicanze sistemiche del diabete.
L’obiettivo dello studio è valutare l’associazione della coesistenza di DKD e MASLD definita mediante Fatty Liver Index (FLI-MASLD) con la mortalità per tutte le cause e gli eventi vascolari maggiori durante un follow-up a lungo termine. Un elemento distintivo consiste nell’identificazione della DKD attraverso la riduzione della funzione renale e/o l’aumento dell’albuminuria, includendo quindi anche pazienti che potrebbero non essere riconosciuti da una classificazione basata esclusivamente sul filtrato glomerulare.
La ricerca utilizza un disegno osservazionale longitudinale monocentrico. Sono stati arruolati consecutivamente 961 adulti con diabete di tipo 2 tra novembre 2002 e aprile 2004, seguiti per una media di 13,1 ± 2,8 anni, corrispondenti a 12.546 anni-persona. L’età media al basale era di 59,8 anni; la popolazione comprendeva 570 uomini e 391 donne. Lo stato in vita è stato accertato per tutti i partecipanti al 31 dicembre 2017. I dati sugli eventi cardiovascolari e sugli altri esiti erano disponibili per 947 pazienti, pari al 98,5% della coorte, attraverso i registri delle dimissioni ospedaliere.
La DKD è stata definita dalla presenza di un filtrato glomerulare stimato inferiore a 60 mL/min/1,73 m² e/o di un rapporto albumina/creatinina urinario pari o superiore a 30 mg/g. L’albuminuria è stata valutata mediante misurazioni ripetute, mentre il filtrato è stato stimato a partire dalla creatinina sierica basale. Il FLI è stato calcolato utilizzando trigliceridi, gamma-glutamiltransferasi, indice di massa corporea e circonferenza vita. Un valore pari o superiore a 60 è stato utilizzato come indicatore surrogato di steatosi compatibile con MASLD. Questa definizione identifica la FLI-MASLD e non equivale a una diagnosi confermata mediante imaging o biopsia.
I partecipanti sono stati suddivisi in quattro gruppi: 325 senza DKD né FLI-MASLD (33,8%), 435 con sola FLI-MASLD (45,3%), 39 con sola DKD (4,1%) e 162 con entrambe le condizioni (16,9%). Complessivamente, la FLI-MASLD era presente nel 62,1% della coorte e la DKD nel 20,9%. I gruppi con FLI-MASLD mostravano maggiore adiposità e un profilo metabolico più sfavorevole, mentre quelli con DKD presentavano maggiore compromissione renale. La combinazione delle due condizioni si accompagnava a un insieme di alterazioni metaboliche, infiammatorie e vascolari che potevano contribuire al rischio osservato.
Le associazioni prognostiche sono state analizzate mediante curve di Kaplan–Meier e modelli di regressione di Cox, esprimendo i risultati come hazard ratio (HR) con intervalli di confidenza al 95%. Oltre ai modelli non aggiustati e a quelli corretti per età e sesso, sono stati utilizzati modelli multivariabili comprendenti fattori di rischio cardiovascolare, durata del diabete, controllo glicemico, infiammazione, sensibilità insulinica, terapie basali e complicanze diabetiche. Sono state inoltre effettuate analisi di Fine–Gray, considerando la morte come evento competitivo, analisi nel sottogruppo senza malattia cardiovascolare pregressa e analisi di sensibilità con specificazioni alternative dei modelli.
Durante il follow-up sono stati registrati 229 decessi, corrispondenti al 23,8% della coorte. Nei 947 partecipanti con dati sugli eventi si sono verificati 273 eventi cardiovascolari maggiori, 181 eventi coronarici, 82 ospedalizzazioni per scompenso cardiaco, 101 eventi cerebrovascolari, 39 eventi vascolari periferici e 71 casi di malattia renale terminale. La proporzione di decessi aumentava dal 16,3% nel gruppo senza entrambe le condizioni al 21,8% nella sola FLI-MASLD, al 25,6% nella sola DKD e al 43,8% nel gruppo con DKD e FLI-MASLD.
Rispetto al gruppo di riferimento, la coesistenza di DKD e FLI-MASLD si associava, dopo aggiustamento multivariabile, a un HR di mortalità pari a 2,66 (IC 95% 1,85–3,82). Gli HR erano pari a 1,74 (1,24–2,42) per gli eventi cardiovascolari maggiori, 2,04 (1,34–3,10) per gli eventi coronarici, 3,86 (1,98–7,52) per l’ospedalizzazione per scompenso cardiaco e 4,49 (2,16–9,34) per la malattia renale terminale. Anche la sola FLI-MASLD presentava associazioni significative con diversi esiti, tra cui mortalità, eventi coronarici, scompenso cardiaco e progressione verso la malattia renale terminale.
I confronti tra il fenotipo combinato e le condizioni isolate hanno evidenziato differenze dipendenti dall’esito considerato. La mortalità era significativamente maggiore rispetto alla sola FLI-MASLD (HR 1,85) e alla sola DKD (HR 2,55). Anche il rischio di ospedalizzazione per scompenso cardiaco risultava superiore rispetto a entrambe le condizioni isolate, mentre quello di malattia renale terminale era maggiore rispetto alla sola FLI-MASLD. Per gli eventi cardiovascolari maggiori e coronarici, invece, dopo aggiustamento non emergeva un incremento significativo rispetto ai gruppi con una sola condizione. La combinazione delle due patologie non mostrava quindi un valore prognostico incrementale uniforme per tutti gli esiti.
Le analisi che tenevano conto della mortalità competitiva confermavano l’associazione del fenotipo combinato con eventi cardiovascolari maggiori, eventi coronarici, ricoveri per scompenso cardiaco e malattia renale terminale rispetto all’assenza di entrambe le condizioni. I risultati principali rimanevano coerenti anche dopo l’esclusione dei partecipanti con malattia cardiovascolare al basale. Le analisi di sensibilità sostenevano inoltre la stabilità delle associazioni rispetto alla parziale sovrapposizione delle variabili utilizzate per il FLI e per la stima della sensibilità insulinica. Le analisi per sottogruppi avevano carattere esplorativo e richiedono conferma.
Tra i punti di forza figurano la lunga osservazione, la disponibilità completa dello stato in vita e la caratterizzazione clinica dettagliata, inclusa la valutazione ripetuta dell’albuminuria. I limiti comprendono il disegno monocentrico, il piccolo gruppo con sola DKD, l’assenza di conferma strumentale della steatosi e la mancata considerazione delle variazioni cliniche e terapeutiche durante il follow-up. L’arruolamento nel 2002–2004 e la composizione esclusivamente europea della coorte limitano inoltre la generalizzabilità ai pazienti contemporanei e ad altre popolazioni. Il disegno osservazionale e il possibile confondimento residuo impediscono di attribuire alle associazioni un significato causale.
Lo studio indica che la coesistenza di DKD e FLI-MASLD identifica, nel diabete di tipo 2, un fenotipo con prognosi particolarmente sfavorevole, soprattutto per mortalità, ospedalizzazione per scompenso cardiaco e malattia renale terminale. La valutazione congiunta della funzione renale, dell’albuminuria e della salute epatica potrebbe contribuire a una stratificazione più completa del rischio a lungo termine. Questi risultati sostengono un approccio clinico integrato e richiedono validazione in coorti multicentriche contemporanee, con una migliore caratterizzazione della malattia epatica e delle esposizioni terapeutiche nel tempo.