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• ESRD
• malattia renale cronica
• roxadustat

Background

L’anemia è una condizione molto frequente nei pazienti con malattia renale cronica (MRC), la cui prevalenza aumenta in modo direttamente proporzionale al peggioramento della funzionalità renale. Nel paziente con MRC l’anemia si associa ad una ridotta qualità di vita e ad un aumento del rischio cardiovascolare, di declino cognitivo, di ospedalizzazione e di mortalità.
L’attuale standard di cura prevede il reintegro marziale e la somministrazione di agenti stimolanti l’eritropoiesi (ESAs), tuttavia una percentuale compresa tra il 10 ed il 20% dei pazienti manifesta un’iporesponsività all’eritropoietina. La presenza di uno stato infiammatorio cronico, condizione estremamente frequente nei pazienti in trattamento dialitico, e le conseguenti alterazioni del metabolismo marziale, sono i principali responsabili dell’iporesponsività agli ESAs.
Gli inibitori della prolil-idrossilasi del fattore indotto dall’ipossia (HIF-PHIs) sono una nuova classe di farmaci che agisce stabilizzando la subunità α del fattore indotto dall’ipossia, stimolando quindi l’eritropoiesi e la trascrizione di geni coinvolti nel metabolismo del ferro, nell’angiogenesi, nel metabolismo energetico e mitocondriale e nell’infiammazione.
Il roxadustat (Evrenzo) è l’unico farmaco di questa classe approvato in Italia e in Europa per il trattamento dell’anemia nel paziente con MRC sia in trattamento conservativo sia in trattamento dialitico.


Scopo dello studio

Gli scopi del lavoro sono i seguenti:
1. valutare gli effetti della terapia con roxadustat nel trattamento dell’anemia nei pazienti con MRC in trattamento dialitico;
2. valutare gli effetti della terapia con roxadustat sul profilo marziale e lipidico dei pazienti con MRC in trattamento dialitico;
3. confrontare gli effetti della terapia con roxadustat con l’attuale standard di cura.


Materiali e metodi

Studio pilota prospettico, con un braccio secondario di tipo caso-controllo. La raccolta dei dati è avvenuta in maniera prospettica, sulla base di un protocollo definito a priori. E’ stato condotto su una popolazione di 155 pazienti afferenti all’Unità Operativa di Nefrologia, Trapianti e Dialisi dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana affetti da MRC in trattamento dialitico tra i mesi di gennaio e settembre 2024. All’interno di questa popolazione sono stati selezionati 5 pazienti ai quali è stato prescritto roxadustat per il trattamento dell’anemia. 1 paziente è stato escluso dall’analisi statistica per la diversa frequenza di dialisi (bisettimanale Vs trisettimanale).
Allo scopo di confrontare la terapia con roxadustat con l’attuale standard di cura (reintegro marziale ± somministrazione di ESAs) i 4 pazienti sopra indicati sono stati sottoposti ad un matching 1:1 con controlli selezionati dalla stessa popolazione sulla base di sesso, età, anni di dialisi.
I dati sono stati raccolti al baseline (prima di intraprendere il trattamento con roxadustat), ad 1 mese, a 3 ed a 6 mesi. Al momento della scrittura della tesi il follow-up longitudinale a 6 mesi era disponibile soltanto per 2 pazienti; è stato pertanto deciso di non considerare questo dato per l’attuale analisi statistica.



Risultati

1. Effetti della terapia con roxadustat nel trattamento dell’anemia nei pazienti con MRC in trattamento dialitico

Dopo il primo mese di trattamento è stato registrato un aumento dei valori di emoglobina statisticamente significativo, passando da un valore medio di 9,58 g/dL ad un valore medio di 11,63 g/dL (p = 0,022). La differenza delle concentrazioni di emoglobina tra il baseline ed il controllo a 3 mesi (valore medio 11,05 g/dL) non ha raggiunto un p value indicativo di piena significatività statistica (p = 0,053).

2. Effetti della terapia con roxadustat sul profilo marziale e lipidico dei pazienti con MRC in trattamento dialitico
Durante il follow up sono state riscontrate variazioni statisticamente significative dei valori della ferritina e della transferrina: dopo un mese di terapia la prima si è ridotta mediamente di 231,25 µg/L (p = 0,015), mentre la seconda è aumentata di 0,25 g/L (p = 0,039). A 3 mesi si conferma esclusivamente il trend in aumento della transferrina, sebbene non raggiunga la significatività statistica (p = 0,097).
Non abbiamo rilevato variazioni del profilo lipidico dopo un mese di terapia. Dopo 3 mesi, invece, si evidenzia una riduzione di 20,7 mg/dL del colesterolo totale (p = 0,031), di 18,5 mg/dL del colesterolo LDL (p = 0,022) e di 16,25 mg/dL dei trigliceridi (p = 0,044). Il rapporto HDL/LDL aumenta in media di 0,162 (p = 0,040).


3. Confronto degli effetti della terapia con roxadustat con l’attuale standard di cura
Il confronto tra i dati al baseline dimostra l’omogeneità delle condizioni di partenza tra casi e controlli. Non sono state osservate differenze significative dei valori di emoglobina, durante il follow-up ad 1 mese (p = 0,853) ed a 3 mesi (p = 0,561), tra i pazienti trattati con roxadustat e quelli trattati con l’attuale standard di cura.
Il t test per coppie corrispondenti dimostra che l’aumento delle concentrazioni medie di emoglobina tra il controllo ad 1 mese e quello al baseline è significativamente maggiore per i casi rispetto ai controlli (+ 2,05 g/dL Vs + 0,3 g/dL; p = 0,047). Sebbene questo trend sia stato confermato anche a 3 mesi (+ 1,48 g/dL per i casi Vs + 0,125 g/dL per i controlli), tale differenza tra gruppi non ha raggiunto la significatività statistica (p = 0,201).


Conclusioni

1. Roxadustat è risultato efficace nell’aumentare le concentrazioni di emoglobina in maniera stabile nel corso del follow-up.
2. Gli effetti sul metabolismo marziale includono un aumento della transferrina ed una riduzione della ferritina, con sostanziale stabilità della sideremia e della saturazione della transferrina (TSAT).
3. Dopo almeno 3 mesi di terapia si registrano riduzioni significative di colesterolo totale, colesterolo LDL e trigliceridi; il rapporto HDL/LDL aumenta in modo statisticamente significativo.
4. In termini assoluti, il roxadustat è risultato non inferiore rispetto all’attuale standard di cura (terapia marziale ± agenti stimolanti l’eritropoiesi). Tuttavia l’aumento delle concentrazioni medie di emoglobina dopo un mese di trattamento è stato maggiore per roxadustat rispetto allo standard di cura.