• autoimmune cytopenias
• citopenie autoimmuni
• congenital disorders
• disordini congeniti. immunodysregulation
• immunodisregolazione
• linfoproliferazione
• lymphoproliferation
• molecular targeting therapies
• terapie a bersaglio molecolare

Premessa. I disordini ereditari dell’immunità (inborn error of immunity-IEI) sono estremamente eterogenei dal punto di vista sia patogenetico che clinico. Negli ultimi anni vi è stato un crescente interesse nei confronti delle manifestazioni non infettive degli IEI, ed in particolare di quelle derivanti dalla disregolazione immunologica.
La più recente classificazione degli IEI, pubblicata nel 2019 dalla International Union of Immunological Societies (IUIS) prevede una categoria specifica di patologie, definite “disordini da immunodisregolazione”, che comprende al suo interno 7 sottoclassi: linfoistiocitosi emofagocitiche (HLH) familiari, HLH con ipopigmentazione, patologie delle cellule T regolatorie, sindromi linfoproliferative autoimmuni, IEI con autoimmunità con/senza linfoproliferazione, patologie da disregolazione immunologica con colite e disordini EBV-correlati. Per la maggior parte di questa patologie, ad oggi, l’unico trattamento definitivo è rappresentato dal trapianto di cellule staminali emopoietiche (TCSE). La miglior conoscenza delle basi molecolari e genetiche dei disordini da immunodisregolazione ha portato all’identificazione di nuove entità nosologiche e di target terapeutici specifici per le togliere le singole entità cliniche. Nonostante i menzionati progressi nell’ambito del trattamento dei disordini da immunodisregolazione, il numero dei pazienti trattati con terapia target descritti in letteratura rimane ad oggi limitato; pertanto la conoscenza dell’efficacia e sicurezza delle terapie (sia target-dirette che TCSE) resta incompleta. Appare evidente la necessità di approfondire la conoscenza dell’efficacia e sicurezza delle terapie immunosoppressive convenzionali, delle terapie target e del TCSE in questa ampia e complessa categoria di pazienti.
Scopi dello studio. Identificazioni di strategie terapeutiche nei pazienti con IDD, con inclusione sia di farmaci immunosoppressori convenzionali, sia di small molecules inhibitors e farmaci biologici, nonché la valutazione dell’efficacia di tali approcci terapeutici. Identificare il ruolo del TCSE nei suddetti pazienti, con particolare attenzione alla tempistica di ricorso dello stesso e all’outcome clinico.
Materiali e metodi. Questo è uno studio retrospettivo multicentrico, che coinvolge i centri di Immunologia pediatrica e Oncoematologia pediatrica di riferimento, appartenenti alla rete IPINET (Italian Primary immunodeficiency Network). La raccolta dati è stata eseguita mediante un database anonimizzato e abbiamo raccolto un campione di 100 unità, includendo pazienti con diagnosi di IEI da immunodisregolazione formulata secondo i criteri della International Union of Immunological Societies (IUIS) 2019 classification for inborn errors of immunity. Tale definizione include sia i pazienti che hanno ottenuto la conferma genetica del difetto immunologico che quelli che hanno ricevuto diagnosi clinica della patologia.
Risultati. Abbiamo inizialmente suddiviso il totale di pazienti in base alle categorie di IEI presente nella Classificazione dell’International Union of Immunological Societies (IUIS) del 2019. Tale dato mostrava come la maggior parte dei pazienti inclusi appartenesse alla categoria dei disordini da immunodisregolazione (53/120) o dei difetti anticorpali (41/120). All’interno di tali categorie i sottogruppi maggiormente rappresentati erano rispettivamente per i disordini da immunodisregolazione e difetti anticorpali, le sindrome linfoproliferative autoimmuni (22/120) e l’immunodeficienza comune variabile (21/120). Abbiamo evidenziato come i pazienti che presentavano una disregolazione ematologica, fossero i pazienti maggiormente presenti nel campione (89/120). I pazienti trattati farmacologicamente sono 77 su 89. I farmaci on demand utilizzati, quali IVIG e terapia corticosteroidea, presentavano un’efficacia totale nel più del 50% del totale dei pazienti. (efficacia: 52% per i pazienti trattati con IVIG, 62% per i pazienti trattati con corticosteroide). I farmaci più utilizzati come immunosoppressori convenzionali sono il sirolimus, il micofenolato mofetile e il rituximab e presentavano un’efficacia maggiore del 50% in tutte le 7 linee terapeutiche presenti nel database. In particolare gli immunosoppressori convenzionali risultavano efficaci nelle malattie da ALPS e CVID. Abbiamo analizzato i farmaci a bersaglio molecolare utilizzati sia in fenotipi con disregolazione ematologica, sia fenotipi complessi con associati disregolazione d’organo, constatando come i vari farmaci target avessero un’efficacia parziale e/o completa, ma evidenziando soprattutto che la percentuale di non risposta del farmaco fosse ridotta nonché assente.
Conclusioni. I disordini congeniti dell’immunità sono entità nosologiche molto differenti e negli ultimi anni con lo sviluppo di nuove tecnologie sono state identificate diversi geni patogenetici che hanno dato modo di sviluppare farmaci diretti su tali bersaglio. In questo studio abbiamo analizzato come i farmaci a bersaglio molecolare, nonostante i fenotipi complessi dei pazienti in studio, avessero un tasso di inefficacia nullo. Pertanto possiamo stabilire come sia necessario implementare la ricerca e la scoperta di nuove alterazioni molecolari causative di IEI, attualmente senza diagnosi genetica nota, in modo da ottimizzare il trattamento grazie all’utilizzo di farmaci diretti sul bersaglio.


Background. The inherited immune disorders (inborn errors of immunity-IEI) are extremely heterogeneous from both a pathogenetic and clinical point of view. In recent years, there has been a growing interest in the non-infectious manifestations of IEI, particularly those resulting from immunological dysregulation. The most recent classification of IEI, published in 2019 by the International Union of Immunological Societies (IUIS), includes a specific category of diseases called "immunodysregulation disorders", which includes 7 subclasses: familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH), HLH with hypopigmentation, regulatory T-cell disorders, autoimmune lymphoproliferative syndromes, IEI with autoimmunity with/without lymphoproliferation, immunodysregulation disorders with colitis, and EBV-related disorders. For most of these pathologies, the only definitive treatment currently available is hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). A better understanding of the molecular and genetic bases of immunodysregulation disorders has led to the identification of new nosological entities and specific therapeutic targets for each clinical entity. Despite the progress in the treatment of immunodysregulation disorders, the number of patients treated with target therapies described in the literature remains limited; therefore, the knowledge of the efficacy and safety of therapies (both target-directed and HSCT) remains incomplete. There is a clear need to deepen the understanding of the efficacy and safety of conventional immunosuppressive therapies, target therapies, and HSCT in this broad and complex category of patients.
Objectives. Identification of therapeutic strategies in patients with immunodysregulation disorders, including both conventional immunosuppressive drugs and small molecule inhibitors, and biological drugs, as well as the evaluation of the efficacy of these therapeutic approaches. Identifying the role of HSCT in these patients, with particular attention to the timing of intervention and the clinical outcome.
Materials and methods. This is a multicenter retrospective study involving the Pediatric Immunology and Pediatric Oncology-Hematology referral centers belonging to the IPINET network (Italian Primary Immunodeficiency Network). Data collection was performed using an anonymized database, and we collected a sample of 100 units, including patients diagnosed with IEI due to immunodysregulation formulated according to the criteria of the International Union of Immunological Societies (IUIS) 2019 classification for inborn errors of immunity. This definition includes patients with a confirmed genetic defect in their immune system as well as those who have received a clinical diagnosis of the disease.
Results. We initially divided the total number of patients based on the categories of IEI (Inborn Errors of Immunity) according to the 2019 classification by the International Union of Immunological Societies (IUIS). This data showed that the majority of the included patients belonged to the classification category of immune dysregulation disorders (53/120) or antibody defects (41/120). Within these categories, the most represented subgroups were autoimmune lymphoproliferative syndromes (22/120) and common variable immunodeficiency (21/120), respectively, for immune dysregulation disorders and antibody defects. We highlighted that patients with hematological dysregulation were the most prevalent in the sample (89/120). Of these, 77 out of 89 patients received pharmacological treatment. The on-demand drugs used, such as IVIG and corticosteroid therapy, showed total efficacy in more than 50% of the patients. Specifically, efficacy was 52% for patients treated with IVIG and 62% for those treated with corticosteroids. The most commonly used conventional immunosuppressants were sirolimus, mycophenolate mofetil, and rituximab, all of which showed efficacy greater than 50% across the seven therapeutic lines present in the database. In particular, conventional immunosuppressants were effective in treating ALPS and CVID diseases. We analyzed the molecularly targeted drugs used both in phenotypes with hematologic dysregulation and in complex phenotypes associated with organ dysregulation, noting that the various targeted drugs had partial and/or complete efficacy, but especially highlighting that the percentage of non-response to the drug was low.
Conclusions. Congenital immune disorders are highly heterogeneous nosological entities, and in recent years, with the development of new technologies, several pathogenic genes have been identified, enabling the development of drugs targeting these molecular sites. In this study, we analyzed how molecularly targeted drugs, despite the complex phenotypes of the patients studied, showed no rate of inefficacy. Therefore, we can conclude that it is necessary to further research and discover new molecular alterations causing IEI, currently without a known genetic diagnosis, to develop new targeted drugs and improve patients' quality of life.