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Il carcinoma del pancreas rappresenta la quarta causa di morte per neoplasia nei paesi occidentali con una mortalità che approssima la sua incidenza.
La chirurgia rappresenta l’unico trattamento potenzialmente curativo per l’adenocarcinoma pancreatico e la radicalità della resezione costituisce un importante fattore prognostico nei pazienti resecati con un vantaggio, in termini di probabilità di sopravvivenza a lungo termine, a favore dei pazienti con margini di resezione indenni (R0).
Tuttavia alla diagnosi, solo il 20% dei pazienti presenta una malattia resecabile a causa della presenza di metastasi a distanza e/o della diffusione loco-regionale di malattia.
Circa il 20% dei pazienti mostra invece alla diagnosi, un quadro di malattia definita localmente avanzata o a resecabilità borderline in base all’infiltrazione di segmenti di vasi venosi (in particolare vena porta o vena mesenterica superiore) o arteriosi (arteria mesenterica superiore o rami del tripode celiaco). Questi pazienti sono a maggior rischio di resezione chirurgica non radicale e di presentare una malattia micrometastatica e, pertanto, sono solitamente candidati a trattamenti medici.
Negli ultimi anni il trattamento medico del carcinoma del pancreas ha subito notevoli miglioramenti grazie all’utilizzo di regimi polichemioterapici che hanno dimostrato una maggiore attività ed efficacia rispetto al tradizionale trattamento con Gemcitabina. In particolare un regime di combinazione di 5-Fluorouracile/Acido Folinico, Irinotecano e Oxaliplatino, denominato FOLFIRINOX, ha recentemente dimostrato, in un ampio studio di fase III, un aumento della sopravvivenza mediana a circa 11 mesi e un tasso di risposte obiettive superiore al 30% in pazienti con malattia metastatica.
La disponibilità di regimi chemioterapici attivi ha portato a provare il loro utilizzo anche nella malattia localmente avanzata o a resecabilità borderline con l’obiettivo di selezionare meglio i pazienti potenzialmente resecabili e di aumentare il tasso di resezioni radicali.
Con queste premesse, abbiamo deciso di effettuare uno studio di fase II in pazienti con carcinoma del pancreas localmente avanzato o borderline per resecabilità per valutare l’attività del FOLFOXIRI, un regime chemioterapico che prevede sempre la combinazione tra 5-Fluorouracile/Acido Folinico, Irinotecan e Oxaliplatino e in cui, rispetto al FOLFIRINOX, il 5-Fluorouracile viene somministrato completamente in infusione continua e l’Irinotecan è somministrato a dose lievemente ridotta. Questo regime è stato selezionato in quanto già ampiamente utilizzato dal nostro gruppo nel trattamento di altri tumori gastrointestinali e perché potrebbe comportare vantaggi in termini di tossicità rispetto al regime francese.
L’obiettivo principale dello studio è stata la valutazione delle resezioni chirurgiche radicali dopo chemioterapia neoadiuvante con FOLFOXIRI, ipotizzando un aumento del tasso di resezioni radicali dal 30% previsto al 50%.
Da settembre 2011 a settembre 2013, sono stati pertanto arruolati nello studio, e trattati con FOLFOXIRI, 43 pazienti affetti da carcinoma del pancreas localmente avanzato o borderline resectable, in buone condizioni generali e di età inferiore a 75 anni, che rispettavano tutti i criteri di inclusione e di esclusione dello studio.
Sono stati somministrati un totale di 301 cicli di chemioterapia con una mediana di 6 cicli per paziente. Durante il trattamento chemioterapico non son state osservate morti tossiche ma in 21 pazienti è stato necessario almeno un rinvio della somministrazione del trattamento e in 15 casi si è dovuto ridurre la dose dei chemioterapici. Ventuno pazienti hanno inoltre presentato almeno un episodio di tossicità di grado 3-4.
Al momento dell’analisi dei dati, 40 pazienti sono risultati valutabili per risposta obiettiva: 15 pazienti (34,9%) hanno presentato una risposta parziale; una stabilità di malattia, come migliore risposta al trattamento, si è presentata in 23 (53,5%) casi mentre 2 (4,6%) pazienti sono andati incontro a progressione di malattia durante il trattamento.
I pazienti che, terminata la terapia neoadiuvante, hanno effettuato l’intervento chirurgico sono stati 20: in 19 di questi l’intervento è stato radicale con margini di resezione chirurgica R0, mentre in un caso i margini di resezione son risultati positivi (R1) e il paziente è stato sottoposto a radioterapia adiuvante. Nove pazienti sono attualmente in attesa di valutazione chirurgica, in 6 pazienti è stata effettuata, al termine della terapia neoadiuvante, una chemioradioterapia e 4 pazienti sono stati sottoposti a un intervento di laparoscopia esplorativa che ha evidenziato la presenza di metastasi.
La sopravvivenza mediana libera da progressione di malattia (PFS) è risultata essere di 13,9 mesi, con una percentuale di pazienti liberi da progressione di malattia del 61% a un anno e del 17% a 2 anni. La sopravvivenza mediana globale (OS) è risultata essere di 24,2 mesi con una percentuale di pazienti in vita a un anno dell’ 80%, a 2 anni del 31% e a 3 anni del 26%.
Non sono state osservate differenze significative nei sottogruppi per sesso, performance status, età, localizzazione e stadio del tumore, mentre è stata riscontrata una differenza statisticamente significativa in termini di PFS tra i pazienti sottoposti a intervento chirurgico rispetto a quelli che non sono stati operati.
In conclusione, la chemioterapia con il regime FOLFOXIRI sembra essere una strategia interessante nel trattamento di pazienti con carcinoma del pancreas localmente avanzato in termini di attività e possibilità di successiva resezione chirurgica radicale. Un più lungo follow-up ed eventuali studi prospettici randomizzati sono necessari per valutare meglio l’outcome a lungo termine di questa nuova strategia terapeutica.