ETD

• 3d-qsar
• carcinoma epatocellulare
• docking
• g6pd
• glucosio 6-fosfato deidrogenasi
• hcc
• in silico
• inibitori

L’elaborato presenta uno studio computazionale volto al disegno razionale di nuovi inibitori in grado di interrompere il processo proliferativo delle cellule tumorali nel carcinoma epatocellulare (HCC), utilizzando come target il Glucosio 6-fosfato deidrogenasi (G6PD), enzima chiave nella via dei pentoso fosfati sia per la sintesi di acidi nucleici che per il ripristino di sostanze antiossidanti.
La ricerca si basa sul profilo farmacologico di un inibitore di recente sviluppo, il più potente noto in letteratura, il composto allosterico G6PDi-1, di cui sono al momento ignoti il meccanismo d’azione e il sito di legame. Lo studio parte quindi proprio dalla ricerca di uno o più siti allosterici che possano correlare la struttura degli analoghi di G6PDi-1 e le loro attività misurate sperimentalmente.
La ricerca di tali siti è stata condotta utilizzando programmi di docking per simulare l’interazione ligando-proteina e FLAP per la costruzione di un modello 3D-QSAR; oltre al G6Pdi-1 sono stati testati ulteriori ligandi noti e recentemente sintetizzati dal laboratorio della professoressa Rapposelli.
I risultati identificano una potenziale cavità di legame, in una regione compatibile con le caratteristiche farmacologiche di G6PDi-1, ed evidenziano i residui chiave per l’interazione con gli inibitori. Ulteriori analoghi sono in fase di sviluppo, ottimizzati in base ai requisiti strutturali del sito.

This work will present a computational study targeting a rational design of new inhibitors for glucose 6-phosphate dehydrogenase (G6PD), key enzyme in the pentose phosphate pathway in both nucleic acids and antioxidants substances, to interrupt the proliferation of hepatocellular cancer (HCC) cell lines.
The study will focus on a recently discovered inhibitor's pharmaceutical profile, the most potent currently known, the allosteric G6PDi-1, which mode of action and binding site are still unknown. The study starts with the research of one allosteric binding site at least, that would explain the structure-activity relationship of G6PDi-1 similars.
The sites research has been conducted using docking programs to simulate the ligand-protein interations and FLAP to make a 3D-QSAR model; other inhibitors, known and newly synthetized from Rapposelli's lab, have been tested along with G6PDi-1.
The results show a potential binding site, compatible with G6PDi-1 features, that highlight the key residues for the inhibitor's interaction. New inhibitors are in developement phase, optimized by the site requirements.