ETD

• cardiotossicità
• drug discovery
• GNN
• hERG
• intelligenza artificiale
• machine learning

La cardiotossicità rappresenta una delle principali cause di fallimento nello sviluppo di nuovi farmaci. In particolare, l’inibizione del canale hERG (Kv11.1) può determinare il prolungamento dell’intervallo QT e favorire gravi aritmie ventricolari, rendendo importante la valutazione precoce di questa attività nel processo di drug discovery. Il presente lavoro ha avuto l’obiettivo di sviluppare un modello di intelligenza artificiale (IA) per la predizione quantitativa dell’attività inibitoria di piccole molecole organiche su hERG, espressa come pIC₅₀. Partendo da dati sperimentali provenienti da diverse fonti pubbliche, dopo procedure di pulizia, standardizzazione e controllo della qualità, è stato ottenuto un dataset di circa 25000 molecole utilizzate per l’allenamento e la validazione dei modelli di IA. Le molecole sono state rappresentate mediante fingerprint, descrittori molecolari e grafi, e sono stati sviluppati 42 modelli basati su RF, GP, MLP e diverse architetture GNN. Il miglior modello emerso dal confronto delle performance, denominato GraphERG, è risultato essere quello basato sull’architettura GINE e sulla rappresentazione molecolare ottenuta dalla concatenazione dell’embedding appreso dalla GNN con fingerprint AtomPair e descrittori molecolari. Successivamente, GraphERG è stato validato utilizzando un test set esterno costituito da 700 composti e ne è stato definito il dominio di applicabilità. Infine, il modello è stato confrontato con approcci già presenti in letteratura, mostrando prestazioni complessivamente superiori rispetto allo stato dell’arte, confermandone la robustezza e l’affidabilità come strumento per la predizione quantitativa dell’attività inibitoria sul canale hERG.