ETD

• HCC
• MASH
• MASLD
• scaffold pirrolopiridinonico
• selettività
• THRβ

Il fegato svolge un ruolo centrale nell'organismo, regolando l'omeostasi metabolica, la sintesi delle proteine plasmatiche e i processi di detossificazione, oltre al trasporto dei lipidi mediante le VLDL. In presenza di Sindrome Metabolica, l'alterata gestione dei grassi causa un accumulo di lipidi negli epatociti, innescando stress ossidativo, sovrapproduzione di ROS e infiammazione. Questa condizione pone le basi per la steatosi epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD), patologia silente ad alta prevalenza che può evolvere in steatoepatite (MASH), fibrosi, cirrosi ed epatocarcinoma (HCC). L'attivazione selettiva del recettore tiroideo THRβ costituisce una valida strategia per promuovere la clearance dei lipidi evitando la cardiotossicità mediata dall'isoforma THRα. Tuttavia, sebbene i tiromimetici a struttura diarilmetanica come TG68 e il suo metabolita attivo IS25 abbiano mostrato spiccata efficacia in vitro e in vivo, lo sviluppo di analoghi più potenti ha comportato una perdita di selettività, attivando anche l'isoforma α. Per superare tali limiti, il presente lavoro di tesi si focalizza sulla sintesi di nuovi derivati basati su un nucleo pirrolopiridinonico, orientati a massimizzare la selettività verso THRβ e abbattere i potenziali effetti collaterali. Il razionale progettuale, le metodologie sintetiche e la caratterizzazione dei composti saranno trattati nell’elaborato finale della presente tesi di laurea.