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Il Sistema Endocannabinoide (ECS) è un complesso sistema di segnalazione ubiquitario costituito principalmente da due sottotipi recettoriali, noti come CB1R e CB2R, dagli endocannabinoidi (ECs) quali l'anandamide (AEA) e il 2- arachidonoilglicerolo (2-AG), e dagli enzimi coinvolti nella loro sintesi e metabolismo. Questo sistema è uno dei principali responsabili del mantenimento dell’omeostasi del nostro corpo, temperatura, umore, sistema immunitario e dell’input e output energetico nei sistemi biologici viventi. Oltre a regolare i processi fisiologici, l’ECS influenza direttamente l’ansia, l’appetito, la depressione, le funzioni nervose, la neuroprotezione, la cognizione, l’apprendimento, la memoria, il dolore, la fertilità, la gravidanza e lo sviluppo pre e post-natale. L’ECS è coinvolto anche in diverse malattie fisiopatologiche come il cancro, le malattie cardiovascolari e le malattie neurodegenerative. Negli ultimi anni, la manipolazione genetica e farmacologica dell’ECS ha suscitato un notevole interesse in medicina, nella ricerca e nello sviluppo e scoperta di farmaci. La distribuzione dei componenti del sistema ECS in tutto il corpo e il ruolo fisiologico/fisiopatologico delle vie di segnalazione dell’ECS in molte malattie offrono opportunità promettenti per lo sviluppo di nuovi farmaci che possono modulare l’ECS attraverso l’inibizione delle vie metaboliche e/o l’agonismo o l’antagonismo dei recettori CBRs.
Questo sistema svolge la sua funzione grazie ai recettori CBRs, tra cui i più noti sono il CB1R ed il CB2R.
I recettori CB1Rs hanno una distribuzione ubiquitaria, sono presenti prevalentemente nel sistema nervoso centrale (SNC) ma anche nelle terminazioni nervose periferiche e nei tessuti non neuronali. I CB1Rs sono implicati in varie patologie, tuttavia, la loro modulazione è stata associata a effetti psicotropi, a depressione e ansia limitando così lo sviluppo clinico di tali agenti.
L’espressione dei recettori CB2Rs è limitata a poche aree del SNC. Essi si trovano prevalentemente nelle cellule immunitarie dove modulano la migrazione cellulare e il rilascio di citochine. Per queste ragioni, gli agonisti dei CB2R sono stati considerati come promettenti candidati farmacologici per il trattamento di malattie con una componente neuroinfiammatoria come la sclerosi multipla, la sclerosi laterale amiotrofica, le malattie autoimmuni, l’osteoporosi, la malattia di Huntington, l’ictus ischemico e diversi tipi di cancro.
Sono attualmente in studio, nel laboratorio dove ho svolto la tesi di laurea, nuovi composti dual target, che hanno come bersaglio sia il sistema ECS, nello specifico il recettore CB2R, che l’istone deacetilasi (HDAC).
Il modello di farmacoforo non scindibile è una delle strategie comunemente utilizzate per progettare farmaci multi-bersaglio, poiché consente di connettere i farmacofori di due inibitori in una singola molecola attraverso un linker, migliorando notevolmente il loro utilizzo.
Gli MTDL (multitarget-directed ligands) possono essere descritti come ibridi molecolari dotati delle caratteristiche farmacoforiche chiave necessarie per modulare due o più bersagli biologici, preservando e combinando i valori terapeutici originali. Le istone deacetilasi (HDAC) sono una classe di enzimi che giocano un ruolo cruciale nella regolazione dell’espressione genica. Questi enzimi rimuovono i gruppi acetilici dalle lisine delle proteine istoniche, portando a una maggiore condensazione della cromatina e, di conseguenza, alla repressione dell’espressione genica. Questo processo è fondamentale per il controllo dell’accesso del complesso di trascrizione al DNA, influenzando vari processi cellulari, tra cui lo sviluppo, la differenziazione cellulare, e la risposta a stress e segnali esterni.
Questi enzimi sono anche noti per partecipare alla tumorigenesi, allo sviluppo e alla metastasi attraverso vari percorsi come quelli riguardanti la tubulina, l’Hsp90 e l’ubiquitinazione delle proteine.
Le istone deacetilasi si dividono in:
• Classe I: Questo gruppo è costituito da enzimi di piccole dimensioni, principalmente localizzati nel nucleo cellulare. Comprende gli isoenzimi HDAC1, HDAC2, HDAC3 e HDAC8.
• Classe IIa: Include gli isoenzimi HDAC4, HDAC5, HDAC7 e HDAC9, che si trovano sia nel nucleo che nel citoplasma. Queste isoforme hanno una minore attività catalitica rispetto ad altre HDAC, dovuta alla sostituzione di un residuo di tirosina con istidina nel sito catalitico.
• Classe IIb: Comprende gli isoenzimi HDAC6 e HDAC10, prevalentemente localizzati nel citoplasma. Questi enzimi sono particolarmente coinvolti nella deacetilazione di proteine non istoniche.
• Classe IV: Rappresentata esclusivamente dall’isoforma HDAC11, che condivide somiglianze strutturali con le HDAC delle classi I e II.
Alcuni studi 9 hanno dimostrato ampiamente che l’inibizione selettiva di HDAC6 è un approccio efficace per combattere malattie neurodegenerative come la malattia di Alzheimer, la malattia di Huntington, la malattia di Parkinson e anche vari tipi di cancro, tra cui il cancro alla vescica, il melanoma maligno e il cancro ai polmoni 9. Visti i recenti risultati riguardanti sia l’HDAC 6 che il recettore CB2R durante il mio lavoro di tesi sono stati progettati e sintetizzati potenziali dual target del recettore CB2R ed inibitori selettivi HDAC 6 con struttura 2-oxo-piridin-3-carbossiammidica e con struttura 1,8-naftiridin-2(1H)-one-3-carbossiammidica.
Il disegno razionale, le strategie sintetiche adoperate, nonché la caratterizzazione dei composti finali e degli intermedi di sintesi saranno discussi nell’elaborato finale di questa tesi di laurea.