• adrenergic receptor
• antagonisti
• antagonists
• antitumor
• antitumorali
• beta3
• beta3
• recettore adrenergico
• sintesi
• synthesis

I recettori β3 adrenergici (β3-AR) rappresentano la scoperta più recente di recettori β. I β3-AR differiscono dai β1-AR e β2-AR per struttura molecolare e profilo farmacologico, il che supporta una segnalazione intracellulare differenziale. Appartenenti alla famiglia dei recettori accoppiati a proteine G, i recettori β3-AR hanno la peculiarità di potersi accoppiare sia con le proteine G stimolatorie che inibitorie. Nel tessuto adiposo bruno (BAT), i β3-AR possono attivare la segnalazione delle subunità Gαs (subunità attivatrice), promuovendo la lipolisi e la termogenesi, motivo per il quale gli agonisti β3 sono oggetto di studio come possibili agenti antiobesità. Nel miocardio ventricolare, i β3-AR sono accoppiati con le proteine Gαi (subunità inibitoria) che aumentano la produzione di NO (nitric oxide) attraverso l'attivazione di eNOS (endothelial nitric oxide synthase), portando all'inibizione della contrazione cardiaca a differenza dei β1-AR e β2-AR. Un'elevata espressione dei β3-AR è stata trovata nelle malattie retiniche come la retinopatia del prematuro (ROP). L'ipossia induce un aumento del rilascio di noradrenalina (NA) e la sovraregolazione e attivazione dei β3-AR, che promuove la migrazione, l'invasione e la proliferazione delle cellule retiniche umane, suggerendo che l'agonismo dei β3-AR induca la proliferazione dei vasi nelle retinopatie attraverso la produzione di NO e l'accumulo di GMP ciclico (cGMP), con aumentato rilascio di VEGF (vascular endothelial growth factor). Condizioni ischemiche e ipossiche sono presenti anche nel microambiente tumorale e determinano il rilascio di NA da parte del sistema nervoso simpatico (SNS). Di conseguenza, i β3-AR espressi dalle cellule tumorali e dalle cellule endoteliali vengono attivati, aumentando la produzione di NO, che a sua volta modula il rilascio di VEGF, portando a effetti finali come vasodilatazione, angiogenesi, infiammazione e metastasi. Recentemente, i recettori β3 adrenergici sono stati oggetto di studio per il loro ruolo nello sviluppo e nella diffusione delle patologie tumorali. Ad oggi la struttura tridimensionale del recettore β3 non è stata ancora determinata per via cristallografica, ma esiste un’analisi strutturale eseguita mediante cryo-EM (electron microscopy) che ne definisce in modo sostanziale le caratteristiche. Inoltre, studi in letteratura hanno dimostrato che il composto SR59230A possiede una promettente attività antagonista selettiva sui recettori β3.
Basandosi su strutture di antagonisti selettivi già noti in letteratura, in questo lavoro di tesi si è cercato di sviluppare e sintetizzare nuove molecole con potenziale azione antagonista sul recettore β3, con l’obiettivo di testarle per verificarne l’eventuale attività antitumorale. I composti ottenuti sono stati preparati seguendo una strategia sintetica composta da pochi passaggi, sfruttando reagenti commercialmente disponibili. I composti sintetizzati si possono classificare in base alla porzione amminica che li caratterizza, in particolare sono stati ottenuti derivati di ammine alifatiche o aromatiche.


The β3 adrenergic receptor (β3-AR) represent the latest discovery among β receptors. β3-AR differ from β1-AR and β2-AR in their molecular structure and pharmacological profile, which supports differential intracellular signalling. Belonging to the G protein-coupled receptor family, β3-AR have the peculiarity ability to couple with both stimulatory and inhibitory G-proteins. In brown adipose tissue (BAT), β3-AR can trigger signaling via Gαs (stimulatory subunit), promoting lipolysis and thermogenesis, which is why β3 agonists are being studied as potential anti-obesity agents. In the ventricular myocardium, β3-AR are coupled with Gαi (inhibitory subunit) that increase NO (nitric oxide) production through eNOS (endothelial nitric oxide synthase) activation, leading to inhibition of cardiac contraction, in contrast to β1-AR and β2-AR. High β3-AR expression has been found in retinal diseases such as retinopathy of prematurity (ROP). Hypoxia induces an increase in norepinephrine (NA) release and the upregulation and activation of β3-AR, promoting the migration, invasion, and proliferation of human retinal cells. This suggests that β3-AR agonism induces vessel proliferation in retinopathies through NO production and cyclic GMP (cGMP) accumulation, with increased release of VEGF (vascular endothelial growth factor). Ischemic and hypoxic conditions are also present in the tumor microenvironment, leading to the release of NA by the sympathetic nervous system (SNS). Consequently, β3-AR expressed by tumor cells and endothelial cells are activated, increasing NO production, which in turn modulates VEGF release, resulting in effects such as vasodilation, angiogenesis, inflammation, and metastasis. Recently, β3-adrenergic receptors have been studied for their role in the development and progression of tumor pathologies. The three-dimensional structure of the β3 receptor has not yet been determined through crystallography, to date, but a structural analysis using cryo-EM (electron microscopy) has substantially defined its characteristics. Furthermore, literature studies have demonstrated that the compound SR59230A possesses promising selective antagonist activity on β3 receptors. Based on structures of selective antagonists already reported in the literature, this thesis aimed to develop and synthesize new molecules with potential antagonist action on the β3 receptor, with the goal of testing them for potential antitumor activity. The synthesized compounds were prepared following a synthetic strategy consisting of a few steps, using commercially available reagents. The synthesized compounds can be classified based on the amine portion that characterizes them and in particular derivatives of aliphatic or aromatic amines were obtained.