ETD

• HCAR

Il recettore per gli acidi idrossicarbossilici di tipo 2 (HCAR2) è un recettore accoppiato a proteine G di classe A, prevalentemente Gi/o, espresso in adipociti, cellule del sistema immunitario e microglia. Identificato nel 2003 come target molecolare della niacina, media l'inibizione della lipolisi e un'ampia gamma di effetti antinfiammatori e neuroprotettivi. L'impiego clinico della niacina è tuttavia fortemente limitato dal flushing cutaneo, effetto avverso che dipende dal reclutamento della β-arrestina-1 nelle cellule di Langerhans epidermiche. La dimostrazione che l'effetto terapeutico e quello indesiderato procedono da due vie di segnalazione dissociabili a valle del medesimo recettore ha fornito il razionale per la ricerca di agonisti sintetici capaci di attivare preferenzialmente la via canonica Gi/o.
Nel 2009 sono stati descritti agonisti di HCAR2 a struttura triciclica con scaffold antranilammidico e cicloalchenil-carbossilico sintetizzati presso i Merck Research Laboratories, progettati mediante sovrapposizione di tre strutture lead.
Sulla base di queste considerazioni, nel presente lavoro di tesi sperimentale è stata progettata una nuova serie di analoghi in cui il sistema triciclico originario viene sostituito da due diversi scaffold pirimidinici condensati: il nucleo tetraidrochinazolinonico e quello tiocromano-pirimidinico, conservando la funzione carbossilica indispensabile all'interazione ionica con il residuo di arginina R1113.36 della terza elica transmembrana di HCAR2, punto di ancoraggio del ligando comune a tutte le classi di agonisti note.
Sono stati sintetizzati sei composti che combinano in modo sistematico tre porzioni idrofobiche, il cicloesenone non sostituito, gem-dimetil sostituito o il tiocromano, con due catene acide, glicina e N-metilglicina.
I prodotti sintetizzati sono stati caratterizzati mediante punto di fusione, spettroscopia 1H-NMR, 13C-NMR e spettrometria di massa. I derivati finali saranno sottoposti alla valutazione dell'attività agonista su HCAR2, allo scopo di verificare se i nuovi sistemi sintetizzati conservino l'affinità dei composti lead consentendo però di dissociare l'effetto antilipolitico da quello vasodilatatorio.