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Le sirtuine sono una famiglia di proteine che, catalizzando la deacetilazione dei residui di lisina mediante un meccanismo NAD+ dipendente, svolgono un ruolo cruciale nella regolazione dell’omeostasi cellulare del metabolismo energetico, dell’invecchiamento e della longevità. Nei mammiferi sono state identificate sette sirtuine (SIRT1-SIRT7), divise in 4 sottoclassi che differiscono per la specificità del substrato, localizzazione subcellulare, regolazione ed interazione con altre proteine. Recentemente, è cresciuto molto interesse per SIRT3, che è principalmente coinvolta nella regolazione del metabolismo mitocondriale. SIRT3 è particolarmente importante per il mantenimento della funzione mitocondriale e dell’omeostasi nei processi ossidoriduttivi. Inoltre, SIRT3 sembra avere un ruolo protettivo nelle patologie correlate all’età, nelle malattie neurodegenerative, epatiche, renali, cardiache, metaboliche e in varie forme di cancro. L’attivazione di SIRT3 è stata associata a numerosi effetti benefici, stimolando l’interesse dei chimici biomedici e farmaceutici nella ricerca di attivatori specifici di questa sirtuina. Nello specifico SIRT3 è capace di regolare diverse vie metaboliche, quali OXPHOS (fosforilazione ossidativa), il ciclo di Krebs o dell’acido citrico, il ciclo dell'urea, il metabolismo degli aminoacidi, l'ossidazione degli acidi grassi. Il ruolo più rilevante di SIRT3 risiede comunque nella sua capacità di eliminare le specie reattive dell'ossigeno (ROS). Data l'importanza di SIRT3 in questi percorsi metabolici, la sua disregolazione può portare a diverse malattie quali il cancro, oltre a patologie non oncologiche come malattie epatiche, cardiache, metaboliche, renali, neurodegenerative, dolore neuropatico, osteoartrite e malattie infettive causate da HBV e COVID-19. In molti casi, l’attivazione di SIRT3 potrebbe essere una promettente strategia per affrontare queste patologie. Per questo motivo lo sviluppo di molecole in grado di attivare SIRT3 potrebbe essere una promettente strategia per ottenere trattamenti terapeutici adeguati per le patologie in cui SIRT3 risulta coinvolta.
L’obiettivo principale di questa tesi è quello di fornire una panoramica sulle principali funzioni biologiche per definire il ruolo della SIRT3 in diversi contesti biologici e patologici, ed inoltre, di descrivere le diverse molecole, riportate in letteratura, in grado di modularne l’attività.
Tra gli attivatori di SIRT3 riportati in letteratura, alcuni derivano da composti naturali, altri da screening di librerie di composti e altri da classici approcci di disegno e sviluppo di Medicinal Chemistry.