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• protein-protein interactions

Protein-protein interactions (PPIs) are fundamental to cellular processes and form a complex network known as the interactome. Their dysregulation is associated with diseases such as cancer and neurodegenerative disorders, making their modulation a promising pharmacological approach. PPIs are difficult to target because of the large, flat, and dynamic nature of their interaction surfaces; therefore, hot spots, regions that contribute most to binding energy, represent important sites for the development of modulators. These compounds can act through orthosteric or allosteric inhibition or by stabilizing protein interactions. 14-3-3 proteins are particularly relevant hub proteins: highly conserved eukaryotic proteins, present in seven isoforms and predominantly organized as dimers. They possess an amphipathic groove that mainly recognizes phosphorylated Ser/Thr motifs and, through primary and secondary interactions, regulates numerous cellular processes. 14-3-3 proteins can modify the conformation, localization, activity, and stability of target proteins and promote the formation of multiprotein complexes. Their dysregulation is involved in neurodegeneration and cancer, where different isoforms influence cell proliferation, apoptosis, and the cell cycle. Therefore, modulation of 14-3-3 PPIs represents a promising therapeutic strategy. Both non-covalent and covalent inhibitors, as well as PPI stabilizers, including Molecular Glues, have been investigated with the aim of selectively modulating 14-3-3/target protein interactions.

Le interazioni proteina-proteina (PPI) sono fondamentali nei processi cellulari e costituiscono una rete complessa, l’interattoma. La loro alterazione è associata a patologie come cancro e malattie neurodegenerative, rendendo la loro modulazione un promettente approccio farmacologico. Le PPI sono difficili da colpire per l’ampiezza e la natura piatta e dinamica delle superfici di interazione; gli hot-spot, regioni che contribuiscono maggiormente all’energia di legame, rappresentano quindi importanti siti per lo sviluppo di modulatori. Questi possono agire mediante inibizione ortosterica o allosterica o attraverso la stabilizzazione delle interazioni. Le proteine 14-3-3 sono hub-proteins di particolare interesse: proteine eucariotiche altamente conservate, presenti in sette isoforme e prevalentemente organizzate in dimeri. Possiedono un solco anfipatico che riconosce principalmente motivi fosforilati di Ser/Thr e, attraverso interazioni primarie e secondarie, regolano numerosi processi cellulari. Le 14-3-3 possono modificare conformazione, localizzazione, attività e stabilità delle proteine bersaglio e favorire la formazione di complessi multiproteici. La loro disregolazione è coinvolta in neurodegenerazione e cancro, dove le diverse isoforme influenzano proliferazione, apoptosi e ciclo cellulare. La modulazione delle PPI 14-3-3 rappresenta quindi una strategia terapeutica promettente. Sono stati studiati inibitori non covalenti e covalenti e stabilizzatori delle PPI, tra cui Molecular Glues, con l’obiettivo di modulare selettivamente le interazioni 14-3-3/proteina bersaglio.