ETD

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• mouse model
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• skeletal muscle
• trimetazidine
• zebrafish

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a progressive neurodegenerative disease characterized by the degeneration of upper and lower motor neurons, in which neuroinflammation and microglial activation play a central role. This study investigated the spatial and temporal dynamics of microglial activation in the SOD1G93A mouse model, focusing on the motor cortex, striatum, and spinal cord, and evaluated the effects of the metabolic modulator trimetazidine (TMZ).
A robust and progressive microglial activation was observed in the spinal cord, accompanied by morphological changes and early upregulation of pro-inflammatory and microglia-associated genes. The simultaneous increase of homeostatic and disease-associated microglia (DAM) markers suggests an activation pattern that does not fully follow the canonical Trem2-ApoE pathway. In contrast, brain microglial alterations were milder, more dynamic, and region-dependent.
TMZ partially reduced microglial activation in the spinal cord, preserving a more ramified morphology and decreasing inflammatory gene expression. Complementary studies in zebrafish and skeletal muscle cells also showed beneficial effects on locomotor performance, motor neuron activity, and myofiber maturation. Finally, serotonergic modulation revealed a complex, context-dependent role in neuroinflammation. Overall, these findings highlight the complexity of microglial responses in ALS and support targeting metabolic and neuroimmune pathways as potential therapeutic strategies.

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa progressiva caratterizzata dalla degenerazione dei motoneuroni superiori e inferiori, nella quale la neuroinfiammazione e l’attivazione della microglia svolgono un ruolo centrale. Questo studio ha analizzato la dinamica spazio-temporale dell’attivazione microgliale nel modello murino SOD1G93A, con particolare attenzione alla corteccia motoria, allo striato e al midollo spinale, valutando inoltre gli effetti del modulatore metabolico trimetazidina (TMZ).
Nel midollo spinale è stata osservata una marcata e progressiva attivazione della microglia, associata ad alterazioni morfologiche e a un precoce aumento dell’espressione di geni pro-infiammatori e correlati alla microglia. La contemporanea presenza di marcatori omeostatici e di microglia associate alla malattia (DAM) suggerisce un’attivazione che non segue pienamente la classica via Trem2-ApoE. Nel cervello, invece, le alterazioni microgliali sono risultate più moderate, dinamiche e dipendenti dalla regione.
Il trattamento con TMZ ha parzialmente ridotto l’attivazione microgliale nel midollo spinale, preservandone la morfologia e diminuendo l’espressione di geni infiammatori. Studi complementari in zebrafish e cellule muscolari hanno evidenziato effetti positivi anche sulla locomozione, sull’attività dei motoneuroni e sulla maturazione delle fibre muscolari. Infine, la modulazione serotoninergica ha evidenziato un ruolo complesso e dipendente dal contesto nella neuroinfiammazione. Nel complesso, i risultati sottolineano la complessità della risposta microgliale nella SLA e il potenziale terapeutico di strategie mirate alle vie metaboliche e neuroimmunitarie.