• anaplastic thyroid carcinoma
• carcinoma anaplastico della tiroide
• dabrafenib
• inibitori della tirosin-chinasi
• lenvatinib
• pembrolizumab
• trametinib
• tyrosine kinase inhibitors

Il carcinoma anaplastico della tiroide (ATC) è un tumore raro ed aggressivo con una prognosi generalmente infausta e con una sopravvivenza media di sei mesi dalla diagnosi; ha una maggiore incidenza nel sesso femminile e nei soggetti di età compresa tra i 65 e i 70 anni, e non si osservano particolari prevalenze geografiche. L’ATC si origina dalle cellule follicolari della tiroide che perdono le loro caratteristiche, sviluppano delle alterazioni citologiche e accumulano mutazioni. Tra i fattori di rischio sono stati individuati le radiazioni al collo e al mediastino, il gozzo, l’età avanzata; sono correlati a prognosi peggiore l’età superiore a 65 anni, il sesso maschile, l’estensione della patologia, le metastasi a distanza. La neoplasia può insorgere con una tumefazione nella regione cervicale, che alla palpazione risulta duro-lignea, spesso con infiltrazione dei muscoli peritiroidei, dei vasi del collo, dei linfonodi e degli organi vicini alla tiroide (trachea, esofago); ciò può provocare dispnea, disfagia, raucedine, emottisi. Le metastasi a distanza già spesso presenti alla diagnosi, soprattutto ai polmoni, allo scheletro e all’encefalo possono essere responsabili di manifestazioni paraneoplastiche, astenia e dimagrimento fino alla cachessia neoplastica. La morte avviene spesso per soffocamento o progressione metastatica. Il sospetto nasce dall’esame obiettivo e dall’ecografia, che mostra lesioni solide disomogenee e ipoecogene. L’agoaspirato è comune ma può essere inconclusivo, mentre la biopsia tru-cut fornisce materiale istologico più completo e rappresenta il gold standard per la diagnosi di ATC. All’esame istologico l’ATC mostra elevata eterogeneità: cellule fusiformi, giganti pleomorfe o squamoidi, con necrosi, e alta attività mitotica.
Secondo l’American Joint Committee on Cancer (AJCC, 8ª ed.) l’ATC è considerato un quarto stadio alla diagnosi e in base al T, N, M si distinguono: lo stadio IVA (in cui il tumore è localizzato alla tiroide) lo stadio IVB (in cui il tumore si estende oltre la tiroide senza metastasi a distanza) e lo stadio IVC (con metastasi a distanza). La TC torace-addome-cranio e la PET-FDG sono utili ad identificare l’estensione della malattia e le metastasi; l’esofagogastroduodenoscopia e la broncoscopia sono utili per valutare l’invasione della vie aeree e digestiva.
L’ATC presenta un profilo genetico complesso e molto eterogeneo. Le mutazioni più comuni riguardano: TP53, BRAF, TERT, RAS (H-, K-, N-RAS). Altri geni alterati sono PIK3CA, ALK, IDH1, i geni del Mismatch Repair System. Evidenze genetiche e istologiche indicano che l’ATC può derivare per dedifferenziazione da carcinomi tiroidei differenziati (DTC), come il papillare o il follicolare, tramite accumulo di mutazioni aggiuntive (TP53, PIK3CA, CDKN2A); tuttavia, può anche insorgere de novo.
Vista la complessità clinica della patologia e l’elevata aggressività, l’approccio terapeutico prevede l’utilizzo sinergico di più modalità di trattamento: la chirurgia, la radioterapia, la chemioterapia, l’immunoterapia e le terapie a bersaglio molecolare (ad esempio gli inibitori delle tirosin chinasi). Gli inibitori delle tirosin chinasi (TKI) sono farmaci ampiamente utilizzati nel trattamento dell’ATC; in particolare nei soggetti affetti da ATC aventi la mutazione BRAFV600E si utilizza il dabrafenib in associazione con il trametinib (rispettivamente inibitori di BRAF e MEK); nei soggetti affetti da ATC con BRAF wild type si può utilizzare il lenvatinib in associazione al pembrolizumab.
In questo elaborato sono stati valutati retrospettivamente 211 pazienti con diagnosi di carcinoma anaplastico della tiroide seguiti presso l’Unità di Endocrinologia dell’Ospedale Universitario di Pisa da marzo 1972 a maggio 2025. Sono stati raccolti i dati epidemiologici, patologici e clinici dei pazienti e sono stati analizzati e discussi, valutando eventuali cambiamenti nella presentazione clinica e nell’andamento della malattia. In questa trattazione ci si è soffermati, inoltre, sulle condizioni cliniche sugli eventi avversi e sull’outcome dei pazienti sottoposti a terapia dabrafenib + trametinib o lenvatinib + pembrolizumab.
Anaplastic thyroid carcinoma (ATC) is a rare and highly aggressive tumor, generally associated with a poor prognosis and a median survival of six months from diagnosis. It has a higher incidence in females and in individuals aged between 65 and 70 years, with no specific geographical prevalence. ATC arises from thyroid follicular cells that lose their differentiated features, undergo cytological alterations, and accumulate mutations. Identified risk factors include prior radiation exposure to the neck and mediastinum, goiter, and advanced age. Poorer prognosis is associated with age over 65 years, male sex, disease extension, and the presence of distant metastases.
Clinically, ATC may present as a cervical mass that, on palpation, appears hard and woody, often infiltrating perithyroidal muscles, neck vessels, lymph nodes, and adjacent organs (trachea, esophagus). This may cause dyspnea, dysphagia, hoarseness, or hemoptysis. Distant metastases, frequently present at diagnosis—particularly in the lungs, skeleton, and brain—may lead to paraneoplastic manifestations, asthenia, weight loss, and cancer cachexia. Death most often occurs due to airway obstruction or metastatic progression. Suspicion arises from physical examination and neck ultrasound, which typically reveals solid, heterogeneous, and hypoechoic lesions. Fine-needle aspiration is commonly performed but may be inconclusive, whereas tru-cut biopsy provides more complete histological material and represents the gold standard for diagnosis. Histologically, ATC displays marked heterogeneity, with spindle cells, pleomorphic giant cells, or squamoid cells, often associated with necrosis and high mitotic activity.
According to the American Joint Committee on Cancer (AJCC, 8th edition), ATC is considered stage IV at the time of diagnosis, with further subclassifications based on T, N, and M status: stage IVA (tumor confined to the thyroid), stage IVB (tumor extending beyond the thyroid without distant metastases), and stage IVC (distant metastases present). Chest–abdomen–brain CT and FDG-PET are useful in determining disease extent and metastases; esophagogastroduodenoscopy and bronchoscopy aid in evaluating invasion of the digestive and respiratory tracts.
ATC exhibits a complex and heterogeneous genetic profile. The most frequent mutations involve TP53, BRAF, TERT, and RAS (H-, K-, N-RAS). Other altered genes include PIK3CA, ALK, IDH1, and mismatch repair system genes. Genetic and histological evidence indicates that ATC may arise through dedifferentiation of differentiated thyroid carcinomas (DTC), such as papillary or follicular carcinoma, by accumulating additional mutations (e.g., TP53, PIK3CA, CDKN2A); however, ATC may also occur de novo.
Given the clinical complexity and extreme aggressiveness of the disease, therapeutic management requires a multimodal approach, including surgery, radiotherapy, chemotherapy, immunotherapy, and molecularly targeted therapies (e.g., tyrosine kinase inhibitors, TKIs). TKIs are widely used in the treatment of ATC; specifically, in patients with ATC harboring the BRAFV600E mutation, the therapy consists of dabrafenib combined with trametinib (BRAF and MEK inhibitors, respectively). In patients with BRAF wild-type ATC, the combination of lenvatinib and pembrolizumab may be employed.
In this study, we retrospectively evaluated 211 patients diagnosed with anaplastic thyroid carcinoma and followed at the Endocrinology Unit of the University Hospital of Pisa between March 1972 and May 2025. Epidemiological, pathological, and clinical data were collected, analyzed, and discussed, with particular attention to changes in clinical presentation and disease course over time. In this study, particular attention was also given to the clinical conditions, adverse events, and outcomes of patients treated with dabrafenib plus trametinib or lenvatinib plus pembrolizumab.