• BRCA1
• carcinoma mammario

Il carcinoma della mammella è la neoplasia più frequente tra le donne e colpisce circa l’8-10% della popolazione femminile nel corso della vita, rappresentando il 30% di tutte le neoplasie femminili. La maggior parte dei tumori della mammella è di natura sporadica (90-95%), mentre circa il 15-20% è familiare ed il 2-7% è attribuibile a una predisposizione genetica ereditaria. I principali geni di predisposizione per il carcinoma della mammella sono BRCA1 e BRCA2, che svolgono un ruolo chiave nella stabilità genomica e nei meccanismi di riparazione del DNA. Le varianti patogenetiche in questi 2 geni in larga maggioranza causano la produzione di una proteina tronca nella sua porzione carbossi-terminale. Le varianti localizzate nei siti di splicing e che talvolta portano ad isoforme presenti anche nelle cellule sane, sono di classificazione molto più difficile.
L’argomento di questa tesi riguarda appunto una variante di splicing del gene BRCA1, c.4096+1g>a, molto frequente nella popolazione toscana e quasi assente in altre regioni.
La variante inattiva il sito di splicing donatore dell’introne 11, comportando l’uso del sito di splicing donatore localizzato nell’introne 10 oppure un sito di splicing alternativo localizzato all’interno dell’esone 11 e pertanto la rimozione nel trascritto maturo dell’intero esone 11 oppure di 3309 nucleotidi della parte terminale dell’esone 11. L'esone 11 è il più lungo esone del gene BRCA1 (3426 bp), e codifica i segnali proteici necessari per la localizzazione nucleare.
La regolazione di questo processo di splicing si traduce in tre principali prodotti trascrizionali: l'isoforma a lunghezza intera (full length), l'isoforma ∆11 (perdita dell'esone 11), che si traduce in una proteina con una delezione in-frame di 1142 amminoacidi e l'isoforma ∆11q (perdita parziale dell'esone 11) che si traduce in una proteina con una delezione in-frame di 1103 amminoacidi.
Questo studio ha l’obiettivo di analizzare il profilo trascrizionale del gene BRCA1 con variante c.4096+1g>a allo scopo di chiarire il suo potenziale ruolo patogenetico, sia a livello germinale che somatico.
Sono state arruolate 20 pazienti donne affette da tumore della mammella, portatrici della variante.
Per un sottogruppo di pazienti (5) sono stati analizzati i campioni di tessuto mammario tumorale incluso in paraffina (FFPE).