• aneuploidy
• FISH
• Medullary Thyroid Carcinoma
• RET
• RET mutation

Mutazioni attivanti, germinali o somatiche, del protoncogene RET sono presenti nel 95-98% dei carcinomi middollari della tiroide (MTC) ereditari e nel 50% di quelli in forma sporadica. I casi che non presentano mutazioni del gene RET sono tuttora “orfani” di alterazioni oncogenetiche.
In questo studio si sono analizzate le alterazioni nel numero di copie del gene RET in un vasto numero di MTC sporadici ed ereditari al fine di identificare possibili meccanismi di attivazione di RET alternativi alla mutazione puntiforme. Per questo scopo, 66 campioni di MTC (12 ereditari e 54 sporadici) sono stati studiati per le mutazioni puntiformi e per le alterazioni del numero di copie del gene RET.
Mutazioni puntiformi di RET sono state trovate in 12/12 (100%) MTC ereditari e in 23/54 (42.6%) MTC sporadici mentre gli esperimenti di Fluorescence in situ Hybridization (FISH) hanno identificato alterazioni del numero di copie del gene RET in 17/66 (25.8%) dei casi studiati. Una più alta prevalenza di queste alterazioni, principalmente aneuploidie del cromosoma 10, sono state osservate negli MTC sporadici che presentavano la mutazione puntiforme di RET rispetto a quelli non mutati (P<0.003). Nessuna differenza è stata osservata analizzando i diversi tipi di mutazione. Negli MTC ereditari, la prevalenza delle alterazioni del numero di copie di RET era più bassa se confrontata con quella degli MTC sporadici ed era rappresentata esclusivamente dall’amplificazione del gene RET. Nessun caso di monosomia del cromosoma 10 o di perdita di eterozigosità del gene RET è invece stata rilevata. Una associazione statisticamente significativa è stata trovata fra casi che presentavano alterazioni del numero di copie del gene RET e il peggior andamento clinico della malattia.
Questi risultati suggeriscono l’esistenza di ruoli diversi espletati dalle alterazioni del numero di copie del gene RET in questi tumori: negli MTC sporadici la prevalenza dell’aneuploidia del cromosoma 10 potrebbe favorire l’insorgenza della mutazione puntiforme di RET mentre, nei casi ereditari, l’amplificazione del gene RET potrebbe favorire la capacità trasformante della mutazione germinale conferendo il tumore di una maggiore aggressività.
Nonostante l’importanza di queste evidenze, i casi sporadici di MTC che non presentano la mutazione puntiforme del gene RET rimangono “orfani” di un evento genetico responsabile della loro trasformazione tumorale.