ETD

• Cardiomiopatia aritmogena
• Desmosoma
• Morte cardiaca improvvisa
• Risonanza magnetica cardiaca

La presente tesi affronta l'evoluzione nosologica, epidemiologica, genetica e clinica della cardiomiopatia aritmogena, una patologia ereditaria del miocardio storicamente limitata al ventricolo destro e oggi ridefinita come un disordine sistemico del desmosoma e dei complessi giunzionali intercellulari. La ricerca mira a superare la frammentazione della letteratura specialistica, integrando l'eziopatogenesi molecolare con le più avanzate metodiche di diagnostica per immagini per ottimizzare la stratificazione del rischio e la gestione terapeutica personalizzata.
L'inquadramento nosologico della patologia ha subito tre profondi mutamenti nel corso degli ultimi decenni. I Criteri della Task Force del 1994 hanno definito originariamente la patologia come Displasia Ventricolare Destra Aritmogena, basandosi su criteri qualitativi focalizzati sui difetti morfologici e sulle anomalie elettriche del solo ventricolo destro. Successivamente, i Criteri Revisionati del 2010 hanno introdotto soglie quantitative rigorose per la diagnostica strumentale, l'analisi morfometrica della biopsia endomiocardica e l'inclusione formale del test genetico, pur mantenendo una visione prevalentemente destro-centrica. Infine, i Criteri di Padova del 2020 e le linee guida ESC hanno consacrato il termine di Cardiomiopatia Aritmogena, formalizzando uno spettro fenotipico trimorfico che comprende la variante dominante destra, la forma biventricolare e la variante dominante sinistra. In questo quadro, un ruolo centrale è assunto dalla Risonanza Magnetica Cardiaca e dall'identificazione del Late Gadolinium Enhancement per la caratterizzazione tissutale in vivo.
Dal punto di vista epidemiologico, la prevalenza della cardiomiopatia aritmogena nella popolazione adulta è stimata tra 1:1.000 e 1:5.000, sebbene tali dati risultino sottostimati a causa delle fasi subcliniche e delle difficoltà storiche nel diagnosticare le varianti sinistre. La patologia presenta specifici focolai di endemia legati a mutazioni fondatrici, come la sindrome di Naxos nelle isole dell'Egeo e la variante PLN p.Arg14del nei Paesi Bassi. Sul piano clinico, essa rappresenta una delle cause principali di morte cardiaca improvvisa nei soggetti giovani e negli atleti agonisti. La morbilità cronica si articola attraverso la ricorrenza di tempeste aritmiche resistenti, la progressiva evoluzione verso lo scompenso cardiaco biventricolare e il rischio tromboembolico, mentre l'impatto assistenziale è aggravato dai pesanti oneri psicologici ed economici legati all'impianto di defibrillatori automatici e alla rigorosa restrizione medico-legale dall'attività sportiva agonistica.
Dal punto di vista molecolare, l'architettura genetica è guidata da mutazioni nei geni desmosomiali, tra cui PKP2, DSP, DSG2, DSC2 e JUP, oltre che in geni non desmosomiali legati a fenotipi severi come FLNC, PLN e LMNA. Tuttavia, la penetranza incompleta e l'espressività variabile dimostrano che il genotipo mutato costituisce una base di suscettibilità che richiede fattori scatenanti per manifestarsi. Tra questi, l'esercizio fisico ad alta intensità agisce come il principale driver meccanico, poiché lo stress da stiro parietale accelera la dissociazione desmosomiale, la morte cellulare e la sostituzione fibro-adiposa nei soggetti predisposti. A tali dinamiche si associano il dimorfismo sessuale, con una penetranza nettamente superiore nei maschi influenzata anche dai livelli di testosterone, e complessi meccanismi epigenetici che modulano l'espressione clinica della malattia.