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Alzheimer's disease represents one of the most complex clinical and social challenges of the twenty-first century, emerging as the most widespread form of dementia globally. This thesis aims to provide a comprehensive examination of the disease's pathogenesis, exploring the interaction between molecular mechanisms of neurodegeneration and the transformative impact that a targeted nutritional approach can have on brain health. The work is based on the premise that Alzheimer's is not a sudden pathological event, but the final outcome of a long process of decline that originates decades before the onset of evident cognitive deficits. In this context, identifying modifiable risk factors becomes not only a scientific priority but a public health necessity to reduce the incidence of a pathology that places a heavy burden on both patients and healthcare systems.
The core of the pathological framework is analyzed through the lens of the amyloid cascade and the dysfunction of the tau protein. The extracellular accumulation of the β-amyloid peptide, in the form of toxic oligomers, acts as the primary trigger, disrupting synaptic communication and activating deleterious inflammatory responses. In parallel, the hyperphosphorylation of the tau protein—which under physiological conditions ensures microtubule stability—leads to the formation of intracellular neurofibrillary tangles, which block axonal transport and inevitably lead to neuronal death. However, this thesis expands upon this classic view by introducing critical factors such as chronic neuroinflammation mediated by microglia and mitochondrial dysfunction. The latter, in particular, is identified as a central element: the brain is a high-energy-demand organ, and a deficit in the metabolic capacity of mitochondria not only prevents proper neuronal functioning but also accelerates the degenerative cascade. The AT(N) diagnostic model, integrated into the discussion, allows for the synthesis of these biomarkers—amyloid, tau, and neurodegeneration—into a clinical framework that precisely describes the biological progression of the disease.
The section dedicated to the biochemical mechanisms of neuroprotection mediated by nutrition explores the link between diet and the brain from an innovative biological perspective. It examines how diet can modulate oxidative stress and neuroinflammation, placing particular emphasis on the gut-brain axis. The health of the gut microbiota emerges as a determining factor for central nervous system homeostasis: an alteration in the composition of the microbiome can, in fact, increase the permeability of the blood-brain barrier, facilitating neuroinflammation. Consequently, the intake of specific nutritional components does not merely act as metabolic support but functions as a form of epigenetic modulation capable of protecting neuronal integrity.

A detailed analysis is then reserved for individual bioactive components. Omega-3 fatty acids, such as DHA and EPA, are fundamental for preserving the fluidity and functionality of neuronal membranes and for supporting synaptic plasticity. At the same time, polyphenols prove to be valuable allies thanks to their ability to interfere with the aggregation of the β-amyloid peptide and to modulate key cellular pathways, such as the Nrf2 system, essential for the body's antioxidant defenses, and the NF-κB factor, implicated in pro-inflammatory responses. The role of vitamins, particularly vitamin D for its immunomodulatory properties and B-vitamins for the regulation of homocysteine, is also examined as a fundamental pillar for counteracting age-related brain atrophy.
Finally, the thesis converges toward a clinical synthesis that shifts focus from individual nutrients to overall dietary patterns. Regimens such as the Mediterranean diet or the MIND diet have proven to be among the most promising for reducing the risk of Alzheimer's, as they offer a synergistic supply of micronutrients and antioxidants that act in combination. Particular attention is given to the ketogenic diet, discussed not as a dietary trend, but as an evidence-based therapeutic strategy to counteract the glucose hypometabolism typical of neurons affected by Alzheimer's. Through ketosis, it is possible to provide the brain with an alternative energy source capable of sustaining cognitive function even under conditions of advanced metabolic impairment.
In conclusion, the thesis emphasizes that nutrition should be integrated into a global approach of precision medicine. Although clinical research still faces methodological challenges, evidence suggests that a well-planned diet can not only slow the progression of cognitive decline but act preventively by mitigating environmental risk factors. The future of the fight against Alzheimer's lies in a multifactorial strategy where dietary intervention assumes a central role, transforming into a true preventive therapy aimed at preserving cognitive reserve and ensuring quality brain aging, thereby reducing the devastating impact of this pathology.

La malattia di Alzheimer rappresenta una delle sfide cliniche e sociali più complesse del ventunesimo secolo, configurandosi come la forma di demenza più diffusa a livello mondiale. Questa tesi si propone di esaminare in modo esaustivo la patogenesi della malattia, esplorando l'interazione tra i meccanismi molecolari di neurodegenerazione e l'impatto trasformativo che un approccio nutrizionale mirato può esercitare sulla salute cerebrale. Il lavoro parte dal presupposto che l'Alzheimer non sia un evento patologico improvviso, ma l'esito finale di un lungo processo di declino che ha origine decenni prima della comparsa dei deficit cognitivi evidenti. In questo contesto, l'individuazione di fattori di rischio modificabili diventa non solo una priorità scientifica, ma una necessità di salute pubblica per ridurre l'incidenza di una patologia che grava pesantemente sia sui pazienti che sui sistemi di assistenza sanitaria.
Il cuore del quadro patologico è analizzato attraverso la lente della cascata amiloide e della disfunzione della proteina tau. L'accumulo extracellulare del peptide β-amiloide, sotto forma di oligomeri tossici, agisce come innesco primario, disturbando la comunicazione sinaptica e attivando risposte infiammatorie deleterie. Parallelamente, l'iperfosforilazione della proteina tau, che in condizioni fisiologiche garantisce la stabilità dei microtubuli, porta alla formazione di grovigli neurofibrillari intracellulari, che bloccano il trasporto assonale e conducono inevitabilmente alla morte neuronale. Tuttavia, la tesi espande questa visione classica introducendo fattori critici come la neuroinfiammazione cronica mediata dalla microglia e la disfunzione mitocondriale. Quest'ultima, in particolare, viene identificata come un elemento centrale: il cervello è un organo ad alta intensità energetica e il deficit nella capacità metabolica dei mitocondri non solo impedisce il corretto funzionamento neuronale, ma accelera la cascata degenerativa. Il modello diagnostico AT(N), integrato nella trattazione, permette di sintetizzare questi biomarcatori — amiloide, tau e neurodegenerazione — in una cornice clinica che descrive con precisione la progressione biologica della malattia.
La sezione dedicata ai meccanismi biochimici della neuroprotezione mediata dalla nutrizione esplora il legame tra dieta e cervello sotto una luce biologica innovativa. Viene analizzato come la dieta possa modulare lo stress ossidativo e la neuroinfiammazione, ponendo particolare enfasi sull'asse intestino-cervello. La salute del microbiota intestinale emerge come un elemento determinante per l'omeostasi del sistema nervoso centrale: un'alterazione nella composizione del microbioma può infatti aumentare la permeabilità della barriera emato-encefalica, facilitando la neuroinfiammazione. Di conseguenza, l'apporto di specifici componenti nutrizionali non funge solo da sostegno metabolico, ma agisce come una forma di modulazione epigenetica in grado di proteggere l'integrità neuronale.
Un'analisi dettagliata viene poi riservata ai singoli componenti bioattivi. Gli acidi grassi omega-3, come il DHA e l'EPA, sono fondamentali per preservare la fluidità e la funzionalità delle membrane neuronali e per supportare la plasticità sinaptica. Allo stesso tempo, i polifenoli si dimostrano alleati preziosi grazie alla loro capacità di interferire con l'aggregazione del peptide β-amiloide e di modulare pathway cellulari chiave, quali il sistema Nrf2, fondamentale per le difese antiossidanti dell'organismo, e il fattore NF-kB, implicato nelle risposte pro-infiammatorie. Anche il ruolo delle vitamine, in particolare la vitamina D per le sue proprietà immunomodulatorie e le vitamine del gruppo B per la regolazione dell'omocisteina, viene esaminato come pilastro fondamentale per contrastare l'atrofia cerebrale legata all'età.
Infine, la tesi converge verso una sintesi clinica che sposta l'attenzione dal singolo nutriente al modello alimentare complessivo. Regimi come la dieta mediterranea o la dieta MIND si sono rivelati tra i più promettenti per ridurre il rischio di Alzheimer, poiché offrono un apporto sinergico di micronutrienti e antiossidanti che agiscono in modo combinato. Particolare attenzione viene rivolta alla dieta chetogenica, discussa non come una moda alimentare, ma come una strategia terapeutica basata sull'evidenza per contrastare l'ipometabolismo del glucosio tipico dei neuroni colpiti dall'Alzheimer. Attraverso la chetosi, è possibile fornire al cervello una fonte di energia alternativa, capace di sostenere la funzione cognitiva anche in condizioni di compromissione metabolica avanzata.
In conclusione, la tesi sottolinea come la nutrizione debba essere integrata in un approccio globale di medicina di precisione. Sebbene la ricerca clinica presenti ancora sfide metodologiche, l'evidenza suggerisce che una dieta ben pianificata possa non solo rallentare la progressione del declino cognitivo, ma agire preventivamente mitigando i fattori di rischio ambientali. Il futuro della lotta contro l'Alzheimer risiede in una strategia multifattoriale in cui l'intervento dietetico assume un ruolo centrale, trasformandosi in una vera e propria terapia preventiva volta a preservare la riserva cognitiva e a garantire un invecchiamento cerebrale di qualità, riducendo l'impatto devastante di questa patologia.