ETD

• BRCA1 e BRCA2
• carcinoma ovarico sieroso di alto grado
• Frameshift
• HRD
• malattia residua
• PARP inibitori
• Performance Status

Il carcinoma ovarico rappresenta una delle neoplasie ginecologiche più complesse e aggressive a livello globale, occupando l’ottavo posto per causa di cancro e per morte per cancro nel mondo. Si presenta principalmente nelle donne in post-menopausa, con una media di circa 63 anni. La stragrande maggioranza delle neoplasie ovariche (90%) sono tumori epiteliali maligni, di cui il 70-80% sono carcinomi sierosi di alto grado. Esistono, poi, sottotipi che si presentano con una frequenza inferiore, come il carcinoma endometrioide, a cellule chiare, sieroso di basso grado, mucinoso e carcinosarcoma.
Tra i principali fattori di rischio si riconoscono fattori ambientali, clinici, endocrini e genetici. In particolare, i fattori genetici hanno una certa rilevanza, considerando che il 25% dei casi sono ereditari, associati molto spesso a mutazioni nei geni BRCA1 e BRCA2. In una buona quota delle pazienti si riscontrano anche difetti della Ricombinazione Omologa (pazienti HRD positive) o mutazioni causanti la Sindrome di Lynch.
Un grande problema di questa malattia è la sua natura asintomatica, che porta le pazienti a presentarsi alla diagnosi già con tumori in stadio avanzato. I sintomi più frequenti sono, infatti, non specifici, come dolore addominale, gonfiore o alterazioni nella minzione.
La diagnosi e la successiva stadiazione vengono effettuate tramite ecografia pelvica, TC o RM, insieme al dosaggio dei principali marcatori tumorali, quali CA125, CA19-9 e CEA.
La stadiazione vera e propria, però, necessita dell’intervento chirurgico. Gli stadi I e II sono limitati all’ovaio o alla tuba di Falloppio (I) o comunque confinati alla pelvi (II) e vengono trattati con chirurgia (che include isterectomia, salpingo-ovariectomia, omentectomia e linfadenectomia) seguita da chemioterapia adiuvante. Hanno una prognosi ottima, con un tasso di sopravvivenza a 5 anni che va dal 70 al 90%. Il problema principale sono le pazienti con carcinoma in stadio avanzato III e IV, le quali, del resto, rappresentano la maggior parte della casistica. Esse devono eseguire una chirurgia di citoriduzione primaria che può essere fatta immediatamente (Primary Debulking Surgery, PDS) oppure secondariamente al trattamento neoadiuvante (Interval Debulking Surgery, IDS), a cui comunque segue sempre la chemioterapia adiuvante, il cui standard prevede l’utilizzo di platino e taxani. Dal momento che il principale rischio, nonostante il trattamento completo, è quello delle recidive precoci, la maggior parte delle pazienti viene avviata a un trattamento di mantenimento di prima linea, che può includere farmaci diversi a seconda del profilo clinico e molecolare della paziente. L’obiettivo principale di tale trattamento è quello di allungare il più possibile la sopravvivenza libera da progressione (PFS), ritardando le recidive e consolidando la risposta ottenuta con la chemioterapia.
In particolare, secondo le linee guida si raccomanda l’utilizzo di PARP inibitori in base alla risposta alla chemioterapia di prima linea e soprattutto, in base al profilo genetico riguardante BRCA1 e BRCA2 o il deficit di ricombinazione omologa (HRD). Questi farmaci, come olaparib o niraparib, sfruttano un principio biologico noto come letalità sintetica. In particolare, l’enzima PARP (Poli ADP-ribosio Polimerasi) viene reclutato per la riparazione dei danni a singolo filamento del DNA, i cosiddetti SSB (Single-Strand Breaks). I farmaci vanno a inibirlo e bloccarlo sul DNA, di modo che i danni non riparati si accumulano e si convertono in rotture a doppio filamento (Double-Strand Breaks, DSBs). Queste rotture vengono normalmente riparate dalla via della ricombinazione omologa, ma nelle pazienti affette da alterazioni molecolari, questa via risulta difettosa, portando a un accumulo di danni al DNA che trascina la cellula verso l’apoptosi.
Nonostante i successi clinici, la risposta al trattamento di mantenimento non è uniforme in tutte le pazienti: alcune beneficiano di risposte eccellenti a lungo termine, mentre altre sviluppano comunque recidive precoci. È proprio in questo contesto che diventa fondamentale l’identificazione dei fattori predittivi di efficacia (clinici, biologici o molecolari), di modo da poter stratificare le pazienti sapendo quale sarà la probabilità di risposta al trattamento, col fine di ottimizzare i risultati, e di personalizzare e ritagliare sulla paziente la terapia a lei più adatta.
Partendo da questi presupposti il lavoro della presente tesi si pone come obiettivo quello di analizzare e identificare i fattori predittivi di efficacia del trattamento di mantenimento in un campione di pazienti affette da carcinoma ovarico sieroso di alto grado. L’ipotesi è quella che specifici parametri clinici, chirurgici e molecolari raccolti al basale possano correlare in modo significativo con gli outcome di sopravvivenza. Come obiettivi specifici, lo studio si prefigge di valutare l’impatto delle variabili prese in considerazione sulla sopravvivenza libera da malattia (PFS) e sulla sopravvivenza globale (OS).
In particolare, è stato condotto uno studio monocentrico e retrospettivo su una coorte di 106 pazienti affette da carcinoma ovarico sieroso di alto grado. La popolazione in esame presentava un'età mediana attorno ai 58 anni (<58 anni: 49,1%; ≥58 anni: 50,9%). Dal punto di vista molecolare, il 67,9% delle pazienti mostrava una mutazione di BRCA (47,2% BRCA1 e 20,8% BRCA2), mentre il 32,1% non presentava mutazioni del gene; il profilo complessivo di HRD è risultato mutato nel 58,1% dei casi. È stata eseguita anche l'analisi del tipo di mutazione di BRCA, che ha evidenziato una prevalenza di mutazioni frameshift (34,9%), seguite da nonsenso (8,5%), missenso (7,5%), splicing (4,7%) e delezioni (3,8%). Sotto il profilo chirurgico, il 62,9% delle pazienti è stato sottoposto a chirurgia citoriduttiva primaria (PDS) e il 37,1% a chirurgia di intervallo (IDS); il 53,8% della coorte ha ottenuto l'assenza totale di malattia residua (MR 0) post-operatoria. La quasi totalità delle pazienti (92,3%) ha ricevuto una terapia di mantenimento, ripartita tra Olaparib in monoterapia (58,5%), associazione Olaparib e Bevacizumab (30,2%) e Niraparib (1,9%). Al momento dell'analisi statistica, il 24,8% delle pazienti ha mostrato progressione di malattia e il 10,8% è deceduta. I dati sono stati sottoposti ad analisi statistica di sopravvivenza, le curve di sopravvivenza sono state costruite con il metodo di Kaplan-Meier e i fattori predittivi di PFS e di OS sono stati valutati tramite il modello di Cox univariato. Per tale analisi è stato utilizzato il programma SPSS 30, assumendo come livello di significatività un p inferiore a 0,05.
Per quanto riguarda la PFS sono emersi due fattori predittivi indipendenti e statisticamente significativi. Il primo è stato la malattia residua post-chirurgica (HR=2,360, IC95% [1,050-5,308]; p=0,038), il secondo la tipologia di mutazione di BRCA, in particolare la variante Frameshift che ha dimostrato un profilo prognostico favorevole rispetto a tutte le altre, verificato tramite il confronto a coppie con metodo di Cox. Per quanto riguarda la OS, invece, sono risultati statisticamente significativi il PS basale (HR=4,396; IC95% [1,326-14,574]; p=0,015) e, nuovamente, la malattia residua (HR=5,901; IC95% [1,274-27,341]; p=0,023). Le due significatività si sono dimostrate tali anche dopo l’analisi multivariata.
I risultati raggiunti dimostrano che, pur nell’era delle terapie moderne e sempre più personalizzate, i fattori clinico-chirurgici basali mantengono un ruolo fondamentale a livello prognostico e predittivo. Ottenere un residuo tumorale pari a zero post-trattamento chirurgico e avere un buon performance Status al momento della diagnosi sono punti di partenza determinanti per l’efficacia dei trattamenti a lungo termine. Oltre a ciò, i nostri risultati si sono mossi verso le evidenze scientifiche più recenti, andando a valutare come le differenti tipologie di mutazione che interessano BRCA impattano in modo differente sulla PFS, evidenziando come sia centrale, nella selezione delle pazienti, effettuare un’analisi molecolare più fine e precisa, che non si limiti alla sola valutazione dello status di BRCA o di HRD, ma che indaghi a fondo sul tipo di mutazione e la biologia ad essa correlata.
Tuttavia, lo studio presenta dei limiti, primo tra tutti sicuramente la numerosità campionaria, che ha portato ad avere dei sottogruppi relativamente piccoli e inevitabilmente a perdere potenza statistica in relazione ad alcune analisi. Sicuramente in futuro serviranno studi real-world più ampi per chiarire l’impatto delle mutazioni di BRCA sull’efficacia dei PARP inibitori, che potrebbero portare a sviluppare nuovi algoritmi per il trattamento delle pazienti, selezionando quelle che possono ricevere il beneficio maggiore in base al loro profilo genetico.