ETD

• cdkl5
• circadian rhythms
• digiuno intermittente
• intermittent fasting
• obesità
• obesity
• ritmi circadiani

This PhD thesis is organized into two research lines. The first part investigates the effects of intermittent fasting (IF) in a mouse model of diet-induced obesity. IF, combined with a balanced diet, improved metabolic and behavioral phenotypes in obese mice. Succinate emerged as a potential mediator of these benefits, and its supplementation mimicked the metabolic and behavioral effects of IF and reduced hippocampal inflammation. These findings suggest that succinate may represent a biochemical correlate of the metabolic, neuroinflammatory, and behavioral improvements induced by IF.
The second part examines circadian rhythm alterations in CDKL5 deficiency disorder (CDD).
We assessed behavioral, metabolic, and molecular circadian rhythms in a mouse model of CDD.
CDKL5 KO mice showed altered locomotor activity and body temperature, especially around day-night transitions, along with shifts in food intake and respiratory exchange ratio. At the molecular level, transcriptomic profiling of the suprachiasmatic nucleus and hippocampus revealed a profound reorganization of the rhythmic transcriptome, with extensive redistribution of oscillatory gene expression. In addition, a microglial signature emerged as a potential output of the altered circadian profile. Overall, this work provides novel evidence for a role of circadian rhythms in CDD pathophysiology and highlights them as a potential therapeutic target.

Questa tesi di dottorato è organizzata in due linee di ricerca. La prima parte indaga gli effetti del digiuno intermittente in un modello murino di obesità. Il digiuno intermittente, combinato con una dieta bilanciata, ha migliorato metabolismo e comportamento ansioso. Il succinato è emerso come un potenziale mediatore di questi benefici e la sua supplementazione è stata in grado di mimare alcuni effetti metabolici e comportamentali del digiuno intermittente, riducendo inoltre l’infiammazione ippocampale. Questi risultati suggeriscono che il succinato possa rappresentare un correlato biochimico dei miglioramenti metabolici e comportamentali indotti dal digiuno intermittente.
La seconda parte esamina le alterazioni dei ritmi circadiani nella sindrome da deficienza da CDKL5 (CDD). I topi CDKL5 KO hanno mostrato alterazioni dell’attività locomotoria e della temperatura corporea, soprattutto in corrispondenza delle transizioni giorno-notte, insieme a cambiamenti nell’assunzione di cibo. A livello molecolare, il sequenziamento dell’RNA dal nucleo soprachiasmatico e dall’ippocampo ha rivelato una profonda riorganizzazione del trascrittoma ritmico. Inoltre, è emersa una possibile alterazione della microglia come possibile conseguenza del profilo circadiano alterato. Nel complesso, questo lavoro fornisce nuove evidenze del ruolo dei ritmi circadiani nella fisiopatologia della CDD e li evidenzia come potenziale bersaglio terapeutico.