L'esatta natura e fisiopatologia della fatica rimangono in gran parte non chiare, nonostante la sua elevata presenza nello stato fisico dei pazienti. Gli studi sul rapporto tra il Sistema Immune e il Sistema Nervoso Centrale prevedono una nuova prospettiva sui meccanismi di fatica. I mediatori dell’infiammazione che vengono rilasciati dall’attivazione di cellule immunitarie presenti sia nel Sistema Periferico che nel Sistema Nervoso Centrale alterano il metabolismo e l'attività di neurotrasmettitori (NT), portando così alla generazione di composti neurotossici, alla diminuzione dei fattori neutrofici, disturbando profondamente l’ambiente neuronale. Le alterazioni conseguenti della rete fronto-striatale coadiuvate all’attivazione del lobo dell’insula da parte di stimoli enterocettivi sono alla base di molte tipologie di affaticamento tra cui: riduzione della flessibilità comportamentale, incertezza sull'utilità delle azioni e la consapevolezza della fatica.