ETD

• carcinoma sieroso di alto grado
• serous high grade carcinoma

High-Grade Serous Ovarian Carcinoma (HGSOC) is the most common and aggressive malignancy among epithelial ovarian cancers and remains one of the leading causes of gynecologic cancer-related mortality. Its marked biological heterogeneity, combined with the tendency to be diagnosed at an advanced stage and its high risk of recurrence, highlights the need to identify biomarkers capable of guiding therapeutic decision-making and providing increasingly accurate prognostic stratification.
In recent years, a growing understanding of the molecular mechanisms underlying this disease has fostered the development of personalized therapeutic strategies. In this context, the mutational status of the BRCA1/2 genes and homologous recombination deficiency (HRD) have assumed a central role in clinical practice, enabling the prediction of sensitivity to platinum-based chemotherapy and PARP inhibitors. Concurrently, research interest has progressively shifted toward novel biomarkers and emerging therapeutic targets, including folate receptor alpha (FRα), which has recently entered the landscape of targeted therapies for ovarian cancer.
The present study investigated the predictive and prognostic value of the principal biomarkers currently employed in high-grade serous ovarian carcinoma, with particular emphasis on BRCA/HRD status, ancillary genetic alterations, and FRα expression. The findings confirmed the well-established prognostic significance of BRCA/HRD status, demonstrating a more favorable therapeutic response in BRCA+/HRD+ patients, followed by BRCA−/HRD+ patients, whereas the least favorable outcomes were observed in the BRCA−/HRD− group. Analysis of emerging genetic alterations further suggested a potentially favorable role for RAD51 and Fanconi anemia (FANC) family gene mutations in terms of chemosensitivity, while CCNE alterations were associated with poorer clinical outcomes, supporting their potential role as indicators of therapeutic resistance.
Particularly noteworthy findings emerged from the analysis of FRα expression, which appeared to be largely independent of HRD status and exhibited remarkable stability throughout the natural history of the disease, regardless of treatment exposure and number of recurrences. This evidence supports the inclusion of FRα assessment at the time of diagnosis as part of the broadest and most comprehensive initial molecular profiling possible, with the aim of early identification of patients who may be eligible for targeted therapeutic strategies such as mirvetuximab soravtansine and future FRα-directed antibody–drug conjugates.
In conclusion, the results of this study reinforce the concept that high-grade serous ovarian carcinoma requires an increasingly integrated diagnostic and therapeutic approach based on extensive molecular characterization, incorporating both established biomarkers and emerging predictive factors and therapeutic targets. Within this framework, the transition toward precision medicine now represents a tangible opportunity to improve prognostic stratification and optimize the therapeutic management of patients affected by this malignancy.

Il carcinoma sieroso ovarico di alto grado (High-Grade Serous Ovarian Carcinoma, HGSOC) rappresenta la
neoplasia maligna più frequente e aggressiva tra i tumori epiteliali dell’ovaio e continua a costituire una delle
principali cause di mortalità ginecologica. La sua elevata eterogeneità biologica, associata alla tendenza alla
diagnosi in stadio avanzato e all’elevato rischio di recidiva, rende fondamentale l’identificazione di
biomarcatori in grado di orientare le scelte terapeutiche e di definire in maniera sempre più accurata la
prognosi delle pazienti.
Negli ultimi anni, la crescente comprensione dei meccanismi molecolari alla base della malattia ha favorito
lo sviluppo di strategie terapeutiche personalizzate. In tale contesto, lo stato mutazionale dei geni BRCA1/2 e
il deficit della ricombinazione omologa (Homologous Recombination Deficiency, HRD) hanno assunto un
ruolo centrale nella pratica clinica, consentendo di prevedere la sensibilità ai derivati del platino e ai PARP-
inibitori. Parallelamente, l’interesse della ricerca si è progressivamente rivolto verso nuovi biomarcatori e
target terapeutici emergenti, tra cui il recettore dei folati α (FRα), recentemente introdotto nel panorama delle
terapie mirate per il carcinoma ovarico.
Il presente lavoro ha analizzato il valore predittivo e prognostico dei principali biomarcatori attualmente
impiegati nel carcinoma sieroso ovarico di alto grado, con particolare attenzione allo status BRCA/HRD, alle
mutazioni genetiche ancillari e all’espressione di FRα. I risultati ottenuti confermano il consolidato
significato prognostico dello status BRCA/HRD, evidenziando una migliore risposta terapeutica nelle
pazienti BRCA+/HRD+, seguite dalle BRCA−/HRD+, mentre gli esiti meno favorevoli sono stati osservati
nel gruppo BRCA−/HRD−. L’analisi delle mutazioni emergenti ha inoltre suggerito un possibile ruolo
favorevole delle alterazioni di RAD51 e dei geni appartenenti alla famiglia FANC in termini di
chemiosensibilità, mentre le mutazioni di CCNE sono risultate associate a esiti meno favorevoli,
configurandosi come potenziali indicatori di resistenza terapeutica.
Dati di particolare interesse sono poi emersi dall’analisi del FRα, la cui espressione si è dimostrata
sostanzialmente indipendente dallo status HRD e caratterizzata da una notevole stabilità nel corso della storia
naturale della malattia, indipendentemente dall’esposizione ai trattamenti e dal numero di recidive. Tale
evidenza suggerisce l’opportunità di includerne la valutazione già al momento della diagnosi, nell’ambito di
una profilazione molecolare iniziale quanto più ampia e completa possibile, al fine di identificare
precocemente quelle pazienti potenzialmente candidabili a strategie terapeutiche mirate quali mirvetuximab
soravtansine e futuri antibody-drug conjugates diretti contro FRα.
In conclusione, i risultati dello studio confermano come il carcinoma sieroso ovarico di alto grado richieda
un approccio diagnostico e terapeutico sempre più integrato, basato su una caratterizzazione molecolare
estesa che affianchi ai biomarcatori consolidati nuovi fattori predittivi e nuovi target terapeutici. In
quest’ottica, l’evoluzione verso una medicina di precisione appare oggi una prospettiva concreta per
migliorare la stratificazione prognostica e ottimizzare il percorso terapeutico delle pazienti affette da questa
neoplasia.