• Adenocarcinoma pancreatico
• mFOLFIRINOX adiuvante
• Sopravvivenza globale
• Sopravvivenza libera da malattia
• Studio monocentrico

Background: Il carcinoma duttale pancreatico (PDAC) è una delle neoplasie più letali e rappresenta la quarta causa di morte per cancro nei Paesi ad alto reddito. L’approccio terapeutico multimodale, che combina chirurgia e chemioterapia, costituisce il trattamento standard nei pazienti con malattia non metastatica. In particolare, nel setting adiuvante il regime mFOLFIRINOX (costituito dalla somministrazione bi-settimanale per sei mesi di 5-fluorouracile alla dose di 2400mg/m2 infusione continua in 48 ore, leucovorin 400 mg/m2, oxaliplatino 85 mg/m2 ed irinotecano 150 mg/m2), introdotto dallo studio PRODIGE 24, ha dimostrato un significativo miglioramento della sopravvivenza globale (54,4 vs 35 mesi) e della sopravvivenza libera da malattia (21,6 vs 12,8 mesi) rispetto alla monoterapia con gemcitabina. Tale trattamento è infatti identificato dalle linee guida internazionali come il trattattamento adiuvante di scelta per i pazienti con buone condizioni cliniche post intervento, senza comorbidità significative e di età indicativamente inferiore ai 75 anni. Nel PDAC, a differenza di quanto evidenziato in altre neoplasie gastrointestinali come il carcinoma del colon e dello stomaco, il timing di inizio della chemioterapia adiuvante, in particolare entro 6-8 settimane dall'intervento chirurgico, sembra essere un fattore meno forte nel predire l’outcome del paziente al trattamento. Anche l’intensità di dose della chemioterapia (ovvero la dose somministrata per unità di tempo per paziente), parametro significativamente correlato al beneficio del trattamento stesso in diverse patologie oncologiche, è ad oggi meno studiato nel setting del PDAC.
Pertanto, questo studio si propone di esplorare, in un database monocentrico retrospettivo, il ruolo prognostico di fattori clinico-patologici, insieme alle caratteristiche del trattamento adiuvante, associati a un miglior outcome nei pazienti sottoposti a chemioterapia adiuvante con mFOLFIRINOX.
Metodi: È stata condotta un’analisi retrospettiva monocentrica su pazienti affetti da PDAC, sottoposti a resezione chirurgica radicale e trattati presso l’Azienda Ospedaliera Pisana tra gennaio 2018 e aprile 2025. Sono stati analizzati parametri clinici, anatomopatologici e terapeutici, studiati rispetto agli endpoints primari sopravvivenza libera da malattia (DFS, definita come tempo dalla chirurgia alla prima evidenza di recidiva strumentale di malattia/morte del paziente) e sopravvivenza globale (OS, definita come il tempo dalla chirurgia al decesso del paziente o alla perdita al follow up); le mediane fra i diversi sottogruppi di pazienti sono state confrontate con metodo di Kaplan Meier (Log rank test).
In particolare, i parametri studiati per descrivere l’aderenza al trattamento adiuvante sono stati i seguenti:
• Timing di inizio della terapia (cut-offs: <8 settimane, tra 8 e 12 settimane, >12 settimane): ovvero il tempo trascorso tra l’intervento chirurgico e l’inizio della terapia;
• Numero di cicli effettuati dal paziente;
• Completamento della terapia: ovvero il completamento dell’intero trattamento entro 6 mesi (12 cicli di trattamento);
• Dose iniziale ridotta: l’inizio del trattamento con una dose di farmaco ridotta rispetto a quanto indicato dalle linee guida, per ciascuno dei tre farmaci studiati singolarmente;
• Rinvio della terapia: l’interruzione temporanea del trattamento per qualsiasi causa;
• Sospensione della terapia: ovvero se il trattamento è stato sospeso precocemente a causa di tossicità;
• Relative Dose Intensity (RDI): Il rapporto tra la dose intensity somministrata (dose per unità di superficie corporea per unità di tempo [mg/m² alla settimana]) e la dose intensity pianificata per un determinato regime chemioterapico; È stata analizzata la RDI sia per ciascuno dei farmaci testati singolarmente, sia per la combinazione dei tre farmaci.
• Relative Administered Dose (RAD)\Planned: ovvero il rapporto tra la dose somministrata (dose per unità di superficie corporea) e la dose pianificata per un determinato regime chemioterapico, indipendentemente dal tempo in cui questa è stata somministrata.
Risultati: Sono stati identificati 63 pazienti, di cui 6 esclusi in quanto progrediti in corso di trattamento adiuvante e 3 esclusi in quanto ancora in corso di trattamento adiuvante, al momento dell’analisi dei dati. Dei 54 pazienti costituenti la popolazione in studio, l’età media era pari a 62 anni (range: 44-72 anni), con il 12.9% (7 pazienti) di età superiore a 70 anni. Il tempo medio di follow-up è stato di 37,7 mesi (range: 25-62,5 mesi), con una DFS mediana pari a 18,7 mesi (95% IC: 14,9-32,6 mesi) e una OS mediana di 41,6 mesi (95% IC: 31,8-45,4 mesi).
Relativamente al trattamento adiuvante: l’intervallo mediano tra chirurgia e inizio della chemioterapia è stato di 2,58 mesi (range: 1-4,3 mesi) pari cioè a 11,21 settimane.
Il numero mediano di cicli ricevuti è stato di 12 (range: 2-12) con il 68,5% (37 pazienti) dei casi che hanno completato i 6 mesi previsti di trattamento.
Relativamente alla RDI mediana: per il 5FU è stata dell’83,6% (range: 51.7%-100%), per l’oxaliplatino è stata dell’81.9% (range: 50%-100%), per l’irinotecano è stata del 71,3% (range: 13.3%-100%).
Relativamente alla RAD mediana: per il 5FU è stata dell’89.5% (range: 16.6%-100%), per l’oxaliplatino è stata dell’83.3% (range: 16.6%-100%), per l’irinotecano è stata del 70.3% (range: 13.3%-100%).
Dei fattori analizzati in relazione al DFS, i seguenti sono risultati statisticamente correlati a miglior outcome:
• ECOG: 0 vs 1 24,7 vs 17,2 mesi, p=0.00475
• pT: 1 vs 2 vs 3 vs 4 NR vs 18,6 vs 12,2 vs 9,6 mesi, p=0.002
• pN: 1 vs 226,7 vs 12,9 mesi, p=0.035
• Numero dei linfonodi metastatici p=0.03
• Margine chirurgico (R): 0 vs 1 22,2 vs 18,5 mesi, p=0.043
• Ca 19.9 post-operatorio: <90 U\mL vs >90 U\mL NR vs 9,6 mesi, p<0.0001
• Completamento adiuvante entro 6 mesi 32,6 vs 15,9 mesi, p=0.033
• Numero di cicli: 12 vs <12  24,7 vs 13,8 mesi, p=0.04;
=>8 vs <8  22,2 vs 13 mesi, p=0.025
• RAD\Planned:
 5FU: >= 80% vs < 80% 24,7 vs 13 mesi, p=0.0008
 Oxaliplatino: >= 80% vs < 80%  24,7 vs 15,9 mesi, p=0.034
 AVG tripletta: >= 80% vs < 80%  24,7 vs 15,9 mesi, p=0.058
Dei fattori analizzati in relazione all’OS, i seguenti sono risultati statisticamente correlati a miglior outcome:
• Numero di linfonodi metastatici p=0.0185
• Margine chirurgico (R): 0 vs 1 NR vs 35,2 mesi, p=0.0011
• Ca 19.9 post-operatorio: <90 U\mL vs >90 U\mL 45,4 vs 17 mesi, p=0.0004
• Dose iniziale ridotta di 5FU: si vs no 31,8 vs NR, p=0.049
• Completamento adiuvante entro 6 mesi NR vs 35,4 mesi, p=0.0312
• Tempo alla recidiva: <1anno vs 1-2 anni vs > 2anni 12,6 vs 35,4 vs NR, p<0.0001
• RAD\Planned:
 5FU: >= 80% vs < 80%  NR vs 30,7 mesi, p=0.02
 Oxaliplatino: >= 80% vs < 80%  NR vs 30,7 mesi, p=0.0322
 AVG tripletta: >= 80% vs < 80%  NR vs 30,7 mesi, p=0.0117
• Combinazione di AVG RDI e AVG RAD:
 Entrambi <80% vs RDI<80% e RAD>80% vs entrambi >80%  30,7 vs NR vs NR, p=0.04
 Entrambi<80% vs entrambi >80% NR vs 30,7 mesi, p=0.04
Le analisi multivariate per DFS e OS sono risultate significative (rispettivamente p=0.0026 e p=0.002), tuttavia solo pochi fattori significativi alle analisi univariate hanno mostrato un valore prognostico indipendente rispetto all’outcome dei pazienti. In particolare, per la DFS solo il valore del Ca19.9 post-chirurgia> 90 U/mL ha confermato un ruolo prognostico negativo (p=0.049), mentre, per OS il margine chirurgico R0 (p=0.026), e il tempo di recidiva maggiore (p=0.001) sono risultati fattori prognostici positivi
La RDI elevata, sia dei singoli farmaci testati singolarmente, sia della media dei tre farmaci testati insieme, a differenza di quanto osservato nello studio registrativo, non è risultata associata a un miglior outcome.
Conclusioni: Il trattamento adiuvante con mFOLFIRINOX ha confermato, in questa casistica retrospettiva monocentrica, dati di efficacia e tolleranza simili allo studio registrativo. Il completamento del regime chemioterapico, la dose totale somministrata di 5FU e oxaliplatino rappresentano, insieme allo stato linfonodale, alla radicalità chirurgica e ai valori del marker Ca19.9 post chirurgia, i fattori prognostici significativamente associati a un miglior outcome, sia in termini di DFS che di OS, nei pazienti con PDAC resecato sottoposti a trattamento adiuvante con mFOLFIRINOX.