ETD

• autoimmune lymphoproliferative syndrome
• errori congeniti dell'immunità
• IEI
• inborn errors of immunity
• linfoproliferazione
• sindrome linfoproliferativa autoimmune

Linfoproliferazione in pazienti con errori congeniti dell’immunità: caratteristiche cliniche, immunologiche e genetiche

Riassunto
Premessa
Gli errori congeniti dell’immunità (Inborn Errors of Immunity, IEI) costituiscono un insieme ampio e variegato di patologie causate da difetti geneticamente determinati del sistema immunitario, accomunate da una elevata eterogeneità clinica e genetica, che può tradursi in quadri dominati principalmente da infezioni ricorrenti oppure da manifestazioni di disregolazione immunologica, quali linfoproliferazione, autoimmunità, atopia ed autoinfiammazione.

Obiettivi
Obiettivo principale di questa tesi è lo studio delle caratteristiche cliniche, immunologiche e genetiche dei principali errori congeniti dell’immunità associati a linfoproliferazione in età pediatrica. Il sospetto e l’identificazione di un IEI possono avere importanti implicazioni dal punto di vista diagnostico e terapeutico, soprattutto alla luce dei progressi tecnologici in termini di sequenziamento genetico e delle innovazioni terapeutiche, dalle terapie a bersaglio molecolare al trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Materiali e metodi
È stato condotto uno studio osservazionale retrospettivo di coorte presso l'Unità Operativa di Oncoematologia Pediatrica dell'Azienda Ospedaliera Universitaria di Pisa (AOUP). Sono stati inclusi 27 pazienti con diagnosi clinica e/o genetica di IEI e manifestazioni linfoproliferative.
I criteri di inclusione sono stati i seguenti:
• diagnosi di errore congenito dell’immunità confermata geneticamente secondo la più recente classificazione dell’International Union of Immunological Societies (IUIS) oppure, in assenza di diagnosi genetica, secondo i criteri clinici dell’European Society for Immunodeficiencies (ESID);
• evidenza clinica, strumentale o istologica di linfoproliferazione (LPD);
• disponibilità di dati longitudinali relativi all'esordio e al follow-up.
Le manifestazioni linfoproliferative considerate includevano un ampio spettro, dalle forme policlonali benigne - come linfoadenopatie croniche, splenomegalia, granulomatous lymphocytic interstitial lung disease - alle forme clonali maligne (linfomi e leucemie linfoidi).
La raccolta dati è avvenuta tramite revisione delle cartelle cliniche, con estrazione di informazioni demografiche, caratteristiche degli IEI, profilo immunologico, quadro della LPD, referti degli esami strumentali e istologici, principali manifestazioni cliniche associate e comorbidità, trattamenti e outcome.

Analisi statistica
I dati sono stati organizzati in un database pseudo-anonimizzato ed elaborati mediante Excel. Sono state analizzate la distribuzione dei pazienti nelle categorie IUIS, la frequenza delle varie diagnosi molecolari e la distribuzione temporale delle diagnosi; sono stati inoltre calcolati l’età media all'esordio della LPD, alla diagnosi clinica di IEI e alla diagnosi molecolare. Sono stati infine valutati: la prevalenza delle manifestazioni cliniche associate, la frequenza delle forme clonali, il numero e il timing delle biopsie linfonodali, e l’impiego e l’outcome delle terapie adottate.

Risultati
La coorte comprendeva 27 pazienti con diagnosi di IEI. Le categorie IUIS più rappresentate sono state le Malattie da disregolazione immunitaria e le Immunodeficienze prevalentemente anticorpali (12 pazienti ciascuna), seguite dalle CID con caratteristiche sindromiche (2 pazienti) e dalle Immunodeficienze combinate (1 paziente).
Una diagnosi molecolare definitiva è stata ottenuta nel 70,4% dei casi (19/27), con identificazione di 6 nuove varianti patogenetiche non precedentemente descritte in letteratura, in geni quali NFKB1, NFKB2, STAT3 e XLP-1. La diagnosi molecolare più frequente nei pazienti con Malattie da disregolazione immunitaria è stata STAT3 GOF (4 pazienti), seguita da ALPS-FAS e XLP-1 (2 casi ciascuna); mentre le varianti eterozigoti in TACI (3) e NFKB1 (2) sono state le più comuni nel gruppo delle Immunodeficienze prevalentemente anticorpali.
L'età media alla presentazione con LPD è stata di 10,7 anni, mentre l’età media alla diagnosi clinica di IEI è stata di 15,2 anni, con un ritardo diagnostico medio di circa 4,5 anni. Il 55,6% dei pazienti ha sviluppato manifestazioni linfoproliferative almeno un anno prima della diagnosi di IEI, con un range da 1 a 32 anni tra i due eventi.
In 25 su 27 pazienti è stata osservata almeno una forma di LPD policlonale; le manifestazioni linfoproliferative più frequenti sono state linfoadenopatie (67%) e splenomegalia (59%).
In 4 pazienti (14,8%) è stata documentata una forma di linfoproliferazione clonale, per un totale di 5 neoplasie linfoidi (1 linfoma di Hodgkin, 3 linfomi diffusi a grandi cellule B, 1 linfoma della zona marginale); l’età media all’insorgenza di LPD clonale è stata di 23 anni.
L'associazione con EBV è stata documentata in 3 casi. Due di questi pazienti presentavano una diagnosi molecolare di XLP-1 e hanno avuto un decorso clinico particolarmente severo: un paziente ha presentato due linfomi, mentre l'altro ha sviluppato un quadro di linfoistiocitosi emofagocitica (HLH).
Nel 70,4% dei casi la linfoproliferazione si associava ad almeno un'altra manifestazione di immunodisregolazione e le comorbidità più frequenti sono state citopenie (59%), manifestazioni autoimmuni (48%) e infezioni ricorrenti o severe (33%).
Il 48,1% dei pazienti (13/27) è stato sottoposto a biopsia linfonodale per un totale di 22 procedure, con il 77,3% degli esami istologici risultati negativi per malignità.
Il 44,4% dei pazienti (12/27) ha ricevuto una terapia immunomodulante: il Sirolimus è stato il farmaco più utilizzato (6 pazienti), con risposta favorevole nella maggior parte dei casi; per un paziente è stato necessario il passaggio a Ruxolitinib per genotipo STAT3 GOF severo. Infine, per 5 pazienti è stato avviato o programmato il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), in 3 casi per diagnosi di STAT3 GOF.

Discussione
I risultati ottenuti confermano che la linfoproliferazione può rappresentare un’importante manifestazione sentinella degli errori congeniti dell’immunità, precedendo la diagnosi clinica nella maggioranza dei casi. Questo dato sottolinea l'importanza di includere una valutazione immunologica strutturata nel work-up dei pazienti pediatrici con linfoadenopatie persistenti e/o splenomegalia, soprattutto se associate alla presenza di citopenie multilineari o di altre manifestazioni di autoimmunità.
La notevole eterogeneità genetica della coorte, con 6 nuove varianti identificate, conferma la continua espansione dello spettro molecolare degli IEI e l’importanza del sequenziamento di nuova generazione (NGS) come strumento diagnostico per orientare la terapia personalizzata. L’aumento del numero di nuove diagnosi negli anni più recenti riflette la maggiore diffusione di tali tecniche e la crescente consapevolezza clinica degli errori congeniti dell’immunità.
Il rischio di trasformazione clonale, documentato nel 14,8% della coorte con un range di età molto ampio (6–52 anni), richiede un programma di sorveglianza oncologica longitudinale che si estenda anche all'età adulta. I casi EBV-correlati, in particolar modo quelli con genotipo ad alto rischio (XLP-1), si sono distinti per la gravità del decorso clinico, confermando che in questo sottogruppo il riconoscimento precoce e l'avvio tempestivo dell'HSCT sono determinanti per la prognosi.
Sul piano terapeutico, l'adozione di terapie a bersaglio molecolare — in particolare Sirolimus per le forme con iperattivazione di mTOR e il JAK-inibitore Ruxolitinib per STAT3 GOF — ha mostrato risposte cliniche favorevoli nella maggioranza dei pazienti trattati, segnando un'evoluzione significativa rispetto all'utilizzo degli immunosoppressori tradizionali. Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche continua a rappresentare un’opzione potenzialmente curativa nei casi con genotipo ad alto rischio o malattia refrattaria.
Le prospettive future comprendono l'integrazione con dati multicentrici della rete IPINET e lo sviluppo di biomarcatori predittivi del rischio di trasformazione clonale.