• cannabidiolo
• CBD
• epilepsy
• epilessia

This work focuses on the effectiveness and safety of highly purified cannabidiol (CBD) in the treatment of genetically determined epilepsies, with particular attention to monogenic epilepsies and chromosomal duplication or deletion syndromes involving the 15q11.2–13.1 region (15q-DDS), which include Angelman syndrome (AS) and dup15q syndrome.
The study was conducted using a multicenter, retrospective, real-world approach, involving patients from 27 specialized Italian epilepsy centers managing pediatric and drug-resistant epilepsies.
The first group included 266 patients with monogenic epilepsies treated with CBD for at least three months. The median age at therapy initiation was 12 years, with a median follow-up of 17 months. In total, 77 different monogenic epilepsies were represented, most commonly involving mutations in SCN1A (32.3%), TSC2 (13.5%), CDKL5, and MECP2 (4.5% each).
CBD treatment led to a mean seizure reduction of 38.6% at final follow-up, with 47.5% of patients achieving a ≥50% reduction in seizures and 7.4% achieving seizure freedom. Global clinical improvement was reported in 65.8% of patients based on the Clinical Global Impression (CGI) scale. Two factors were independently associated with lower treatment effectiveness: a shorter maximum seizure-free period prior to CBD initiation and greater severity of intellectual disability. No significant differences in seizure response were observed across epilepsy syndromes (Lennox-Gastaut syndrome, Dravet syndrome, tuberous sclerosis complex, or other developmental and epileptic encephalopathies), between approved or off-label indications, or based on concomitant clobazam use.
The second group included 12 patients with 15q-DDS (9 with dup15q syndrome and 3 with Angelman syndrome), with a mean age at CBD initiation of 14 years and a mean follow-up of 22 months. Most patients presented with an epilepsy phenotype resembling Lennox-Gastaut syndrome, characterized by multiple seizure types, drug resistance, and severe intellectual disability.
In this subgroup, CBD was particularly effective, achieving a mean seizure reduction of 67.5%, with 75% of patients reaching ≥50% seizure reduction and 58.3% achieving ≥75% seizure reduction. Some patients experienced near-complete seizure control (>90%). EEG improvements supported the clinical findings, with several patients showing recovery of physiological background activity and resolution of epileptiform abnormalities. CBD was well tolerated, with only one patient discontinuing treatment due to lack of efficacy and no new safety concerns emerging.
Notably, patients with dup15q syndrome exhibited the most pronounced response, with all cases of seizure reduction >95% occurring in this subgroup. When compared to matched cohorts of patients with Dravet syndrome and tuberous sclerosis complex, CBD demonstrated significantly greater effectiveness in the 15q-DDS group in terms of seizure reduction and responder rates.
To our knowledge, this is the first real-world study specifically evaluating the use of CBD in epilepsies associated with 15q-DDS, a group of rare and severely disabling conditions for which no targeted treatments are currently available.
From a pathophysiological perspective, the favorable response observed in 15q-DDS patients may be related to the genetic vulnerability of this region, which contains key genes involved in GABAergic neurotransmission such as GABRB3, GABRA5, GABRG3, and the maternally expressed UBE3A gene. Dysregulation of these genes likely contributes to seizure generation and the complex neurodevelopmental phenotype of these syndromes. It is hypothesized that CBD may help modulate GABAergic activity, partially restoring neuronal balance in these patients.
These results, although preliminary, support the growing evidence that CBD may represent a promising therapeutic option for various rare genetic epilepsies, including those beyond its current approved indications. The particularly favorable results in the 15q-DDS subgroup also suggest a possible role for CBD in the context of precision medicine, encouraging future studies in larger, prospectively followed cohorts to confirm these findings and to further investigate the molecular mechanisms underlying CBD’s efficacy in these syndromes.

Questo lavoro si concentra sull’efficacia e la sicurezza del cannabidiolo altamente purificato (CBD) nel trattamento di epilessie di origine genetica, con particolare attenzione alle epilessie monogeniche e alle sindromi da duplicazione o delezione del cromosoma 15q11.2–13.1 (15q-DDS), che comprendono la sindrome di Angelman (AS) e la dup15q syndrome.
Lo studio è stato condotto con approccio multicentrico, retrospettivo e real-world, includendo pazienti arruolati in 27 centri italiani specializzati nella gestione delle epilessie pediatriche e farmacoresistenti.
Nel primo gruppo sono stati inclusi 266 pazienti con epilessie monogeniche trattati con CBD per almeno tre mesi. L’età mediana all’inizio della terapia era di 12 anni e il follow-up mediano di 17 mesi. Complessivamente, sono state rappresentate 77 differenti epilessie monogeniche, con prevalenza di mutazioni nei geni SCN1A (32,3%), TSC2 (13,5%), CDKL5 e MECP2 (4,5% ciascuno).
Il CBD ha determinato una riduzione media delle crisi del 38,6% al follow-up finale, con il 47,5% dei pazienti che ha raggiunto una riduzione ≥50% e il 7,4% la libertà da crisi. Il miglioramento globale è stato documentato nel 65,8% dei pazienti secondo la scala Clinical Global Impression (CGI).
Sono emersi due fattori associati a minore efficacia: una più breve durata di libertà dalle crisi prima dell’inizio della terapia e un grado più severo di disabilità intellettiva. Non sono state riscontrate differenze significative nella risposta tra diverse sindromi epilettiche (Lennox-Gastaut, Dravet, Sclerosi Tuberosa e altre encefalopatie epilettiche) né in relazione all’indicazione d’uso (approvata o off-label) o all’associazione con clobazam.
Il secondo gruppo ha incluso 12 pazienti con 15q-DDS (9 con dup15q syndrome e 3 con sindrome di Angelman), con età media all’inizio del trattamento di 14 anni e follow-up medio di 22 mesi. La maggior parte presentava un fenotipo epilettico compatibile con la sindrome di Lennox-Gastaut, caratterizzato da crisi multiple, resistenza ai farmaci e grave disabilità intellettiva.
In questo sottogruppo, la risposta al CBD è risultata particolarmente favorevole, con una riduzione media delle crisi del 67,5%, il 75% dei pazienti ha ottenuto una riduzione ≥50% e il 58,3% ≥75%. Alcuni pazienti hanno raggiunto una quasi completa libertà da crisi (>90%). I miglioramenti sono stati confermati anche all’EEG, con diversi pazienti che hanno mostrato recupero dell’attività di fondo fisiologica e scomparsa delle anomalie epilettiformi. Il CBD è stato ben tollerato, con un solo caso di sospensione per inefficacia e senza nuove problematiche di sicurezza.
In particolare, i pazienti con dup15q syndrome hanno mostrato la risposta più marcata, con tutti i casi di riduzione >95% delle crisi osservati in questo sottogruppo, suggerendo una particolare sensibilità al trattamento. Confrontando questi pazienti con coorti geneticamente omogenee affette da sindrome di Dravet e Sclerosi Tuberosa, il CBD ha dimostrato un’efficacia significativamente superiore nel 15q-DDS sia in termini di riduzione delle crisi che di tasso di responder ≥50%.
A nostra conoscenza, questo è il primo studio real-world che esplora l’efficacia del CBD nel trattamento delle epilessie associate a 15q-DDS, un gruppo di condizioni rare e gravemente invalidanti per le quali attualmente non esistono terapie specifiche approvate.
Dal punto di vista fisiopatologico, la risposta favorevole osservata nei pazienti con 15q-DDS potrebbe essere correlata alla particolare vulnerabilità genetica di questa regione, che contiene geni chiave per la neurotrasmissione GABAergica come GABRB3, GABRA5, GABRG3 e il gene imprinted UBE3A. Alterazioni nell’espressione di questi geni contribuiscono alla genesi delle crisi e al fenotipo neurocomportamentale complesso di queste sindromi. L’ipotesi è che il CBD possa modulare, almeno in parte, la trasmissione GABAergica, contribuendo a riequilibrare l’attività neuronale in questi pazienti.
I dati ottenuti, sebbene preliminari, rafforzano l’idea che il CBD possa rappresentare una opzione terapeutica promettente per diverse epilessie genetiche rare, anche al di fuori delle indicazioni attualmente approvate. Inoltre, i risultati nel sottogruppo 15q-DDS suggeriscono una possibile applicazione del CBD in un contesto di medicina di precisione, aprendo la strada a future ricerche volte a confermare l’efficacia del trattamento e a chiarire i meccanismi molecolari coinvolti.