ETD

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Le malattie da accumulo lisosomiale (LSD), tra cui le fosfolipidosi e la malattia di Batten (NCL), sono rare patologie metaboliche ereditarie caratterizzate da disfunzioni lisosomiali che causano un accumulo tossico di substrati, alterazioni delle gocce lipidiche (lipid droplets) e un blocco del flusso autofagico, con gravi conseguenze neurodegenerative. In questo contesto, l'enzima PLA2G15 svolge un ruolo cruciale nella degradazione del bis(monoacilglicerol)fosfato (BMP), un fosfolipide endolisosomiale chiave nel traffico lipidico intracellulare e nel processo autofagico.
La ricerca di nuove strategie terapeutiche ha evidenziato le potenzialità del PT23, un derivato sintetico degli ormoni tiroidei con proprietà neuroprotettive, capace di ripristinare il flusso autofagico e modulare il catabolismo lipidico. Il presente lavoro di tesi ha avuto come obiettivo la valutazione dell’impatto biologico e molecolare della modulazione di PLA2G15 e della via del BMP, insieme all’analisi dell’efficacia terapeutica del composto PT23. In particolare, lo studio è stato progettato per determinare la selettività d’azione di PT23 nei confronti della proteina CLN5, escludendo un suo coinvolgimento diretto nei difetti associati a PLA2G15.
A tal fine, sono stati utilizzati modelli in vivo di Zebrafish (Danio rerio), combinando analisi di espressione genica mediante Real-Time PCR con studi proteici basati su analisi di espressione proteica mediante Western blot, per il monitoraggio dei marcatori di accumulo lisosomiale e autofagia. I risultati ottenuti dimostrano che PT23 esercita un effetto terapeutico selettivo nei modelli associati a CLN5; infatti, il trattamento non è in grado di correggere i difetti derivanti dalla disfunzione di PLA2G15, indicando che il meccanismo d’azione di PT23 è specificamente correlato alla via di CLN5 e non coinvolge direttamente l’attività di PLA2G15.